耐多藥結(jié)核病研究進(jìn)展

[摘要] 耐多藥結(jié)核病是目前全球結(jié)核控制工作最主要的威脅之一，其治療失敗率高、死亡率高，有成為不治之癥的可能。耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)和流行是造成結(jié)核病疫情回升的主要原因之一。目前，針對(duì)耐多藥結(jié)核病的發(fā)病原因及機(jī)制、預(yù)防及治療方案的研究不斷提出，現(xiàn)就耐多藥結(jié)核病的相關(guān)研究及進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 耐多藥結(jié)核；原因；機(jī)制；預(yù)防；治療方案

[中圖分類號(hào)] R57 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2013）21-0012-04

自20世紀(jì)80年代中期起，由于貧困、人口劇增、耐多藥結(jié)核?。―irectly Observed Treatment Short-course，MDR-TB）增多、艾滋病流行、部分國(guó)家、地區(qū)忽視結(jié)核病控制工作等原因，導(dǎo)致全球結(jié)核病形勢(shì)急劇惡化。針對(duì)全球結(jié)核病回升的高潮，世界衛(wèi)生組織（WHO）于1994年在全球推行現(xiàn)代結(jié)核病控制策略-DOTS策略（Directly Observed Treatment Short-course），DOTS策略的實(shí)施，促進(jìn)了許多國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃（NTD）的進(jìn)程，新涂陽肺結(jié)核患者治療成功率達(dá)85%以上[1]。但DOTS策略的短程督導(dǎo)化療并不能完全治愈MDR-TB患者，全球MDR-TB治療成功率只有60%[2]。同時(shí)MDR-TB診斷和治療率較低，據(jù)WHO報(bào)告，2010年只有16%的MDR-TB患者得到診斷和治療[3]。因此有相當(dāng)一部分MRD-TB患者具有傳染性，引起MDR-TB的傳播[4]。成為當(dāng)今全球亟待解決的難題之一[5]；成為影響我國(guó)結(jié)核病控制的主要障礙之一[6]。

1 MDR-TB的定義

MDR-TB是指對(duì)兩種以上抗結(jié)核藥物（其中至少包括對(duì)異煙肼和利福平）耐藥的結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病。其具有療程長(zhǎng)、治療難度大、高費(fèi)用、低治愈率、高死亡率等特點(diǎn)，是造成結(jié)核病回升的主要原因[7]。而且是重要的傳染源[8]。

2 MDR-TB流行現(xiàn)狀

據(jù)WHO報(bào)道，目前全球已有20億人感染結(jié)核分枝桿菌，每年新發(fā)結(jié)核患者達(dá)800～1 000萬，其中2/3的患者處于發(fā)生耐多藥危險(xiǎn)之中[9]。全球每年有大約40萬例MDR-TB患者發(fā)生[10]。世界范圍內(nèi)初始耐多藥（MDR）率中位數(shù)為1.2%，獲得性MDR率中位數(shù)為7.7%[11]?？侻DR率4.8%[12]。

2000年第四次全國(guó)結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，MDR率為10.7%，其中初始MDR-TB為7.6%，獲得性MDR-TB為17.1%。當(dāng)時(shí)估算，我國(guó)現(xiàn)有MDR-TB的涂陽肺結(jié)核病人為16萬，其中，初始耐藥病人約7萬，獲得性耐藥病人約9萬[13]。2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)核分枝桿菌分離菌株的總MDR率為6.8%。在假設(shè)活動(dòng)性肺結(jié)核患者的MDR率與菌陽肺結(jié)核患者的MDR率相同條件下，與2000年相比，總MDR率雖然下降了3.9個(gè)百分點(diǎn)，但仍高于全球的平均水平。根據(jù)本次流調(diào)估算的我國(guó)現(xiàn)有的患者人數(shù)情況，得出我國(guó)現(xiàn)有≥15歲MDR-TB患者為33.9萬[14]。MDR-TB的流行已經(jīng)對(duì)我國(guó)的公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴(yán)重的威脅[9]。

3 MDR-TB產(chǎn)生的原因

我國(guó)MDR-TB疫情非常嚴(yán)重，是全球27個(gè)高耐藥結(jié)核負(fù)擔(dān)國(guó)家之一。2007年WHO將我國(guó)列為全球25個(gè)MDR-TB和嚴(yán)重MDR-TB最優(yōu)先控制國(guó)家之一，并位居第一位。對(duì)結(jié)核分枝桿菌MDR機(jī)制的研究堤示，確診的結(jié)核病患者，除了原發(fā)耐藥，只要早期進(jìn)行規(guī)則、全程的化療是能夠治愈的，基本不出現(xiàn)MDR的情況。但現(xiàn)狀是，部分患者反復(fù)經(jīng)歷好轉(zhuǎn)、惡化、長(zhǎng)期不愈的診療過程后最終成為耐藥或MDR-TB患者[15]。究其原因，引起多耐藥突變的最重要和最直接的原因是不合理化療。這有患者和醫(yī)生的雙重因素。在患者方面：患者對(duì)結(jié)核病的知曉率低，順應(yīng)性較差，服藥方法不當(dāng)，療程不足或間斷用藥等是導(dǎo)致MDR-TB的主要原因。在醫(yī)生方面：藥物聯(lián)合不合理、不恰當(dāng)，用藥劑量不足，盲目用藥是導(dǎo)致耐藥出現(xiàn)的主要原因。國(guó)內(nèi)、外對(duì)MDR-TB的研究，大部分是因不規(guī)律治療所致。因此MDR-TB主要是人為因素導(dǎo)致的一種疾病，不是自然變異的結(jié)果。

4 結(jié)核分枝桿菌耐多藥機(jī)制

國(guó)內(nèi)外學(xué)者從細(xì)菌分子遺傳學(xué)和比較蛋白質(zhì)學(xué)角度對(duì)一、二線抗結(jié)核藥物的耐藥分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，耐藥性的產(chǎn)生主要與菌體染色體上某些基因的突變有關(guān)[16]。目前己證實(shí)部分耐單藥結(jié)核分枝桿菌的基因突變，如編碼過氧化酶-過氧化物酶的KatG基因和編碼烯酞基還原酶的inhA基因的突變是結(jié)核分枝桿菌耐異煙肼的主要分子機(jī)制[17]；編碼RNA聚合酶β亞單位的rpoB基因的突變是95%以上的耐利福平菌株的分子機(jī)制[18]；80%耐鏈霉素結(jié)核分枝桿菌臨床分離可見rpsl或rrs突變[19]。因此染色體介導(dǎo)的耐藥性是結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥的主要形式。但并不是所有的耐藥菌株均與相應(yīng)基因突變有關(guān)，如少數(shù)耐利福平菌株并無rpoB突變；導(dǎo)致耐藥原因的藥物攝入量減少可由細(xì)胞壁滲透性的改變引起，提示藥物的耐藥尚有其他機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。

根據(jù)目前對(duì)結(jié)核分枝桿菌MDR的分子機(jī)制研究結(jié)果推測(cè)，各種藥物作用靶分子的編碼基因逐步突變累積可能是大多數(shù)MDR菌株產(chǎn)生機(jī)制；結(jié)核分枝桿菌MDR分子基礎(chǔ)是染色體多個(gè)相互獨(dú)立基因自發(fā)突變的逐步累加。結(jié)核分枝桿菌的自然變異頻率很低，且多為耐單藥菌株，目前研究尚未發(fā)現(xiàn)由單一突變引起的MDR菌株。由此推斷病灶內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)耐兩種或兩種以上（特別是耐異煙肼和利福平）藥物的野生突變株機(jī)率很小，并且研究得知各個(gè)耐藥基因突變位點(diǎn)不相連，不會(huì)因某位點(diǎn)突變而同時(shí)對(duì)2種以上藥物耐藥。因此，MDR-TB主要出現(xiàn)在治療的過程中，主耍是人為因素造成的。

5 MDR-TB的預(yù)防

MDR-TB治療難度大、其低治愈率、高死亡率、有成為不治之癥的危險(xiǎn)。因此必須采取有效的措施、從源頭上清除引起結(jié)核菌耐藥的各種原因，預(yù)防并控制MDR-TD的出現(xiàn)。迄今，國(guó)內(nèi)外均已證實(shí)，DOTS策略是預(yù)防或減少M(fèi)DR-TD的最佳措施，是公共衛(wèi)生干預(yù)策略中花費(fèi)低、受益高的技術(shù)措施?？v觀全球各國(guó)推行DOTS策略后，控制MDR-TB成效明顯。美國(guó)由于大力推行DOTS為主的綜合性結(jié)核病控制措施，不但阻止了1986～1992年結(jié)核病回升勢(shì)頭，而且使初治MDR-TD從1993年3%下降到2000年1%[20]。古巴和智利實(shí)施DOTS策略20年，耐多藥率均在1%以下[21]。為主動(dòng)應(yīng)對(duì)MDR-TB挑戰(zhàn)，WHO于1998年提出“一種全面管理的策略-DOTS-Plus”策略，其是DOTS策略的延伸，以DOTS原則為基礎(chǔ)，根據(jù)實(shí)際情況，不同環(huán)境條件采取不同方法（包括藥敏試驗(yàn)不可能實(shí)施的地區(qū)），調(diào)整性靈活。它更關(guān)注二線抗結(jié)核藥物的使用和個(gè)體化的治療方案。即優(yōu)先在MDR-TB高流行并具有良好的DOTS策略實(shí)施基礎(chǔ)的地區(qū)，根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，采取包括二線藥在內(nèi)的有效藥物對(duì)MDR-TB患者進(jìn)行治療；不具備進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)條件的地區(qū)，可根據(jù)患者的既往用藥史和當(dāng)?shù)啬退幮郧闆r選擇藥物，有條件的MDR-TB患者應(yīng)該住院隔離治療，沒有住院條件的也要采取必要的隔離措施，最大限度地減少患者對(duì)健康人傳播[22]。在實(shí)施DOTS策略的基礎(chǔ)上，采用DOTS-Plus策略對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療，大部分MDR-TB患者可以成功治愈。2006年WHO將DOTS策略擴(kuò)展為遏制結(jié)核病策略（Stop TB Strategy），并作為2006～2015年全球結(jié)核病控制規(guī)劃的基礎(chǔ)。主要內(nèi)容是：繼續(xù)擴(kuò)展高質(zhì)量的DOTS策略，積極應(yīng)對(duì)MDR-TD和其他挑戰(zhàn)，動(dòng)員全社會(huì)參與結(jié)核病控制工作等。這些策略的實(shí)施對(duì)MDR-TD的預(yù)防起到很好的作用。

對(duì)耐藥患者的早診斷、早治療是預(yù)防和減少M(fèi)DR-TB的最好措施。分子生物學(xué)分析技術(shù)研究，為耐藥性的快速測(cè)定奠定了基礎(chǔ)。目前我國(guó)應(yīng)用分子生物學(xué)診斷技術(shù)主要有實(shí)時(shí)熒光PCR探針溶解曲線，實(shí)時(shí)PCR技術(shù)（Gene xpert）、線性探針雜交（Hain LPA）、基因芯片（Gene chip）?？焖贆z驗(yàn)異煙肼和利福平、或者單獨(dú)檢驗(yàn)利福平藥敏，只有分子生物學(xué)方法能夠在2 d內(nèi)完成由痰標(biāo)本到耐藥試驗(yàn)的全部檢測(cè)。而常規(guī)的藥敏試驗(yàn)方法通常需要1～3個(gè)月。

對(duì)所有患者在治療前進(jìn)行快速的異煙肼和利福平耐藥試驗(yàn)是減少死亡、預(yù)防發(fā)展為MDR-TB的最好策略。因?yàn)槿绻Ｒ?guī)對(duì)初治患者應(yīng)用一線藥物治療，治療一段時(shí)間后才發(fā)現(xiàn)痰涂片仍為陽性，再按耐藥治療，就耽誤了時(shí)間[23]。

使用半個(gè)多世紀(jì)的卡介苗雖對(duì)預(yù)防肺結(jié)核有一定的免疫保護(hù)力，特別是對(duì)防止結(jié)核桿菌在人體內(nèi)播散、預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核等重癥結(jié)核病的免疫保護(hù)力是顯著的。但半個(gè)多世紀(jì)，接種卡介苗人數(shù)超過40億，至今沒有一個(gè)國(guó)家或地區(qū)有消滅結(jié)核病的可能性。很顯然卡介苗并不是預(yù)防結(jié)核病的有效疫苗。改進(jìn)結(jié)核病疫苗可能是預(yù)防MDR-TB蔓延的最有效手段。目前已有幾種新疫苗在動(dòng)物模型上證實(shí)有保護(hù)作用及免疫原性，且對(duì)人類安全[24]。其中4種候選疫苗正在進(jìn)行人類試驗(yàn)：MVA85AMTB72f；AERAS402[25]和母牛分支桿菌疫苗。

6 MDR-TB的治療

在目前眾多的應(yīng)對(duì)措施中，化學(xué)藥物治療仍最為有效，治愈MDR-TB是預(yù)防其傳播的最佳方式。MDR-TB治療最關(guān)鍵的一環(huán)是選擇用藥和制定方案。在制定治療方案時(shí)應(yīng)遵循下面原則：藥物劑量應(yīng)根據(jù)體重來定；注射劑至少使用6個(gè)月；治療療程應(yīng)為痰涂片或培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后18個(gè)月；治療全程使用直接面視下督導(dǎo)（DOT）；盡量用藥敏結(jié)果指導(dǎo)治療；早期診斷及時(shí)治療；使用4種療效確定或可能有效的藥物；不使用交叉耐藥藥物；排除對(duì)病人不安全的藥物；根據(jù)功效選用高效的藥物；治療中注意藥物不良反應(yīng)的預(yù)防及處理。

6.1 治療MDR-TB藥物分組及選用注意問題[26]

6.1.1 第一組為一線口服藥 最有效而且最能耐受的藥物。如果有實(shí)驗(yàn)證據(jù)和臨床支持該組藥物有效，應(yīng)該使用。如果在以前的治療中使用過第一組藥，應(yīng)對(duì)其效果提出質(zhì)疑，盡管藥敏試驗(yàn)提示敏感。新的利福霉素類藥物，如利福布丁與利福平有很高的交叉耐藥性。該組藥物有：吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）、利福布?。≧fb）。

6.1.2 第二組為注射用藥 如果有藥敏試驗(yàn)結(jié)果，所有患者都應(yīng)使用第二組注射類藥物，首選氨基糖甙類、卡那霉素、阿米卡星，因?yàn)殒溍顾啬退幝矢?，而且這些藥并不昂貴，毒性較鏈霉素小，已廣泛用于耐藥治療。阿米卡星和卡那霉素有高度交叉耐藥性，如果對(duì)鏈霉素和卡那霉素耐藥，可使用卷曲霉素。該組藥物有：卡那霉素（Km）、阿米卡星（Am）、卷曲霉素（Cm）、鏈霉素（S）。

6.1.3 第三組為氟喹諾酮類藥物 如果對(duì)這組藥敏感或被認(rèn)為可能有效，所有患者都應(yīng)使用這組藥物。新一代氟喹諾酮類藥物，左旋氧氟沙星或莫西沙星。環(huán)丙沙星不再用于耐藥結(jié)核治療。藥物有左旋氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、氧氟沙星（Ofx）。

6.1.4 第四組是口服抑菌二線藥 因?yàn)閮r(jià)格便宜，乙硫異煙胺或丙硫異煙胺通常被加到用藥方案中，如果不考慮價(jià)格因素，在患者能夠耐受而且沒有交叉耐藥情況下，可優(yōu)先使用對(duì)氨基水揚(yáng)酸。當(dāng)需要兩種藥物時(shí)，可增加環(huán)絲氨酸。由于乙硫異煙胺或丙硫異煙胺和對(duì)氨基水揚(yáng)酸聯(lián)合應(yīng)用容易引起較高的胃腸道副作用以及甲狀腺機(jī)能減退，因此僅當(dāng)?shù)谒慕M藥物需要使用才使用。乙硫異煙胺或丙硫異煙胺，環(huán)絲氨酸和對(duì)氨基水揚(yáng)酸，苯環(huán)絲氨酸可代替環(huán)絲氨酸，推測(cè)效果是一致的。該組藥物有對(duì)氨基水揚(yáng)酸（PAS）、環(huán)絲氨酸（CS）、特立齊酮（Trd）、乙硫異煙胺（Eto）、丙硫異煙胺（Pot）。

6.1.5 第五組是治療耐藥結(jié)核效果不明確藥物 第五組藥物不被WHO推薦作為常規(guī)的耐藥結(jié)核病治療藥物，因?yàn)檫@些藥物治療耐多藥的效果不明確。只有當(dāng)1～4組藥物都不能組成有效的方案時(shí)才使用。使用前應(yīng)咨詢耐藥結(jié)核治療專家。該組藥物有：氯法齊明（cfz）、利奈唑胺（Lzd）、阿莫西林（Amx）或克拉維酸（Clv）、胺苯硫脲（Thz）、亞胺硫霉素（Ipm）、西司他?。–ln）、高劑量異煙肼、克拉霉素（Clr）。

6.2 近年研制開發(fā)的抗肺結(jié)核藥

MDR-TB治療有效者通常半年內(nèi)癥狀好轉(zhuǎn)，痰菌轉(zhuǎn)陰，如果治療1年，仍長(zhǎng)期菌陽，按照原方案繼續(xù)治療、收效甚微[27]。目前MDR-TB因缺乏新藥和有效的治療手段，故治愈率較低。因而新藥的研制和應(yīng)用是治療MDR-TB重要一環(huán)，近年研制開發(fā)的抗肺結(jié)核藥物主要有以下幾種[28，29]：

6.2.1 加替沙星（Gatifloxacin，GTFX）和莫西沙星（Moxifloxacin，MXFX）氟喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素，其對(duì)耐多藥結(jié)核分枝桿菌有肯定的殺菌活性，是治療MDR-TB的基石。GTFX和MXFX在體外有很高的活性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其作用比其他氟喹諾酮類藥物更強(qiáng)。尤其是MXFX早期就表現(xiàn)出很強(qiáng)的殺菌活性，和異煙肼并重強(qiáng)于利福平，是一個(gè)受到大家關(guān)注的治療MDR-TB的藥物。但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，此類藥物會(huì)引起關(guān)節(jié)軟骨的病變，故原則上不用于兒童和孕婦。

6.2.2 Tmc207是最有活性的抗恥垢分枝桿菌先導(dǎo)化合物，無論對(duì)藥物敏感結(jié)核菌或者耐藥結(jié)核菌均有效。Tmc207對(duì)革蘭陽性或陰性細(xì)菌均活性很低，其表現(xiàn)出的活性僅限于結(jié)核菌，特異性高，因而臨床上很少用于普通細(xì)菌感染，避免該藥的濫用而導(dǎo)致對(duì)結(jié)核菌耐藥。其有血漿半衰期延長(zhǎng)效應(yīng)，此藥組織滲透性高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該藥的殺菌活性是異煙肼和利福平10多倍，至少與三藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇）聯(lián)合方案等效。在對(duì)感染小鼠模型超過最佳活性劑量時(shí)仍是安全的。這類藥物也許是最有前途的抗廣泛耐藥結(jié)核病的藥物。值得注意的是，臨床研究證實(shí)，該藥經(jīng)由細(xì)胞色素同功酶代謝，而利福平是細(xì)胞色素同工酶誘導(dǎo)劑，在抗結(jié)核冶療時(shí)與利福平同用，血藥濃度下降50%左右。

6.2.3 硝基咪唑類（OPC-67683和PA-824） 硝基咪唑類化合物是抗結(jié)核藥物研究的熱點(diǎn)之一。一系列雙環(huán)硝基咪唑類藥物在體內(nèi)、外都有較強(qiáng)的抗結(jié)核菌活性作用。

OPC-67683是最新發(fā)現(xiàn)的二氫咪唑并惡唑，0.006 μg/mL最低抑菌濃度表明該藥具有很強(qiáng)的抗結(jié)核菌活性作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在目前使用的抗結(jié)核藥物中，其抗結(jié)核桿菌作用最優(yōu)。

PA-824 無論對(duì)藥物敏感或者耐藥分枝桿菌都表現(xiàn)較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌活性作用。最低抑菌濃度為亞微摩爾，體外抗結(jié)核分枝桿菌活性優(yōu)于Sm，可與H、R相似。該藥組織滲透性很好，在肺部的血藥濃度是血漿的3～8倍，有利于殺滅肺部的結(jié)核桿菌，促進(jìn)病灶的修復(fù)。該藥對(duì)靜止和活動(dòng)的結(jié)核桿菌均有效。

6.2.4 二胺類（SQ-109） 該類化合物原為乙胺丁醇的代替物，不同結(jié)構(gòu)作用機(jī)制不同。SQ-109作用于微生物的細(xì)胞壁合成，對(duì)藥物敏感和耐藥結(jié)核桿菌均具強(qiáng)力活性，缺點(diǎn)是口服生物活性很低，臨床應(yīng)用不方便，需進(jìn)一步改進(jìn)。

6.2.5 外排泵抑制劑（SILA421） 研究表明，能抑制耐多藥結(jié)核菌和腫瘤細(xì)胞外排泵的物質(zhì)也能促進(jìn)殺傷細(xì)胞內(nèi)微生物，增加可利用的鉀和鈣離子以激活吞噬溶酶體單位的纖溶酶可能是他的機(jī)制。SILA421是一種腫瘤細(xì)胞外排泵抑制劑，具有促進(jìn)殺傷細(xì)胞內(nèi)耐多藥結(jié)核菌的作用，在體外具有抗廣泛耐藥結(jié)核菌活性（MIC<3.5mg/K），并能轉(zhuǎn)化非殺傷巨噬細(xì)胞為吞噬細(xì)胞而無細(xì)胞毒性，可能是個(gè)有前途的抗廣泛耐藥結(jié)核菌的藥物。

上述藥物中，PA-824、MXFX、TMC-270是三個(gè)很有希望的新藥。但值得注意的是目前三藥中只有MXFX用于臨床。而PA-824、TMC-270尚未上市，MXFX過多使用，有潛在導(dǎo)致結(jié)核桿菌對(duì)MXFX耐藥的可能。

7 小結(jié)

結(jié)核病是一個(gè)全球性的衛(wèi)生問題。近年來，由于耐藥結(jié)核病的傳播和流行，尤其是MDR-TB的增加，使全球結(jié)核病流行與危害更加嚴(yán)重，解決MDR-TB已成為我們工作的核心。目前對(duì)結(jié)核分枝桿菌耐多藥分子機(jī)制的研究有了一定的進(jìn)展，但還需要進(jìn)一步研究。影響MDR-TB的發(fā)生和流行的因素較多，但是實(shí)質(zhì)上是一種人為現(xiàn)象。因此，控制MDR-TB，就要采取有效的控制策略，加強(qiáng)結(jié)核病患者的治療和管理，同時(shí)促進(jìn)新的快速診斷方法、及時(shí)診斷，研制新的藥物和疫苗。

在MDR-TB控制上，以DOTS策略為基礎(chǔ)，實(shí)施針對(duì)耐藥的DOTS-PLus策略，可以盡早發(fā)現(xiàn)MDR患者并給予有效管理治療，有利于阻斷耐藥菌的傳播并防止其向廣泛耐多藥結(jié)核病發(fā)展[30]。隨著基因擴(kuò)增、實(shí)時(shí)PCR技術(shù)、線性探針雜交等分子生物學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，相信將來在快速診斷方面將有重大突破。由于卡介苗的預(yù)防作用，使新的疫苗不可能同安慰劑比較，加重了實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，短時(shí)間內(nèi)新的、更有效的結(jié)核病疫苗投入使用是不可能的。利福平用于臨床后，有40年無新的抗結(jié)核藥物問世，目前雖然有數(shù)個(gè)候選藥物，但除MXFX外，其余尚未上市，因此需要重視、加大投入研發(fā)新的抗結(jié)核藥物，以保證MDR-TB的治療有藥可選擇。確保2015年110萬MDR-TB患者得到按照國(guó)際指南開展治療、其中80萬治療成功[31]。

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（收稿日期：2013-05-29）