大蒜油液體硬膠囊劑的制備及穩(wěn)定性考察

摘要：將大蒜油與其他基質(zhì)混合后灌裝于明膠硬膠囊中，用封口液封口，得到大蒜油液體硬膠囊。對產(chǎn)品的性狀、大蒜素含量和溶出度進(jìn)行了檢測，考察其在光照、不同溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，制備的大蒜油液體硬膠囊為黃色透明硬膠囊，無臭。油溶性基質(zhì)的大蒜油液體硬膠囊在光照、高溫和濕度75.0%的條件下穩(wěn)定，大蒜素含量和溶出度檢測結(jié)果合格，在濕度92.5%條件下膠囊易軟化；而水溶性基質(zhì)的大蒜油液體硬膠囊在高溫和高濕條件下不穩(wěn)定，易變脆或軟化。加速試驗(yàn)結(jié)果表明油溶性基質(zhì)的大蒜油液體硬膠囊在溫度40 ℃、濕度75.0%條件下放置180 d各項指標(biāo)基本穩(wěn)定。

關(guān)鍵詞：大蒜油；液體硬膠囊；制備；穩(wěn)定性

中圖分類號：R944.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：0439-8114（2013）13-3131-03

大蒜（Allium sativum）是百合科多年生宿根草本植物，有重要的藥用價值，現(xiàn)代研究證明大蒜油有降血脂、預(yù)防動脈硬化、防治冠心病、腦血栓、消炎殺菌、抗癌、提高機(jī)體免疫力、保護(hù)肝臟、降血壓、降血脂和延緩衰老等作用[1，2]。在大蒜諸多化學(xué)成分中，研究比較多且最具生理活性的是大蒜油[3]，其已成為制藥和保健品的高級原料，然而大蒜油本身難溶于水，具有揮發(fā)性和強(qiáng)烈的刺激性（臭味），化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，因此極大地限制了其在臨床上或保健方面的應(yīng)用[4，5]。臨床上或保健行業(yè)中使用的與大蒜相關(guān)的口服制劑有片劑、普通膠囊劑、軟膠囊劑[6，7]。片劑及普通膠囊劑不能有效掩蓋大蒜本身帶有的臭味，軟膠囊劑又由于其固有的缺陷，生產(chǎn)操作過程復(fù)雜，水分和氧透過率較高，不利于藥物的貯存，另外軟膠囊膠皮易失水老化，導(dǎo)致產(chǎn)品崩解不合格[8，9]，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，試驗(yàn)將大蒜油分別與油溶性液體基質(zhì)和水溶性液體基質(zhì)混合制備成增溶體系后灌裝于普通的明膠硬膠囊中，對膠囊體系的性質(zhì)進(jìn)行考察，篩選出穩(wěn)定的處方，以期制備能有效掩蓋大蒜油本身的臭味、溶出度高、性質(zhì)穩(wěn)定的大蒜油液體膠囊，以拓展大蒜油在臨床或保健方面的應(yīng)用。

1 材料與方法

1.1 材料

大蒜油（許昌元化生物科技有限公司，含大蒜素56.8%）；大蒜素（中國藥品生物制品檢定所，批號：100384-200501，純度為88.4%）；聚氧乙烯醚（35）蓖麻油（EL-35）（德國巴斯夫股份公司）；大豆油（江西金海棠藥用油有限公司）；聚乙二醇400（PEG400）、吐溫-80、乙醇（湖南爾康制藥有限公司）；骨明膠（滄州東方蜂蠟?zāi)z業(yè)有限公司）；羧甲基纖維素鈉（西安惠安集團(tuán)惠安纖維素化工有限公司）；明膠空心膠囊（山西廣生膠囊有限公司）。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 處方 ①內(nèi)容物處方。A（油溶性基質(zhì)）：每1 000粒含大蒜油35.2 g（相當(dāng)于大蒜素20 g）、大豆油150 g、吐溫-80 5 g、EL-35 5 g、1#明膠膠囊1 000粒。B（水溶性基質(zhì)）：每1 000粒含大蒜油35.2 g（相當(dāng)于大蒜素20 g）、PEG400 150 g、吐溫-80 5 g、EL-35 5 g、1#明膠膠囊1 000粒。②封口液處方。每1 000粒約用骨明膠7.5 g、羧甲基纖維素鈉0.2 g、乙醇20 g、純化水20 g。

1.2.2 制備方法 ①封口液的配制。將骨明膠溶于60 ℃處方量的水中，另將羧甲基纖維素鈉分散于乙醇中，再將二者在攪拌下混合，保持溫度約為50 ℃，備用。②制劑的制備。將處方量的大蒜油與處方量的吐溫-80及EL-35混合后再與大豆油或PEG400混合，邊攪拌邊將藥液灌裝于膠囊中，用已配好的封口液對膠囊鎖口處進(jìn)行封口，室溫下晾干即得。

1.2.3 大蒜素含量測定[10] 由于大蒜油中主要的成分為大蒜素，因此以大蒜素作為大蒜油含量測定的指標(biāo)性物質(zhì)。采用高效液相色譜外標(biāo)法測定大蒜素含量。色譜條件為Hypersil C18色譜柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇-1%醋酸（體積比80∶20）；檢測波長為254 nm；流速為1.0 mL/min；柱溫為40 ℃；進(jìn)樣量為20 μL。精確稱取1.162 8 g大蒜素，用甲醇溶解定容至100 mL。分別取0.2、0.5、1.0、5.0、10.0、20.0 mL，稀釋至100 mL。進(jìn)樣測定，得大蒜素濃度（C）在0.02～2.00 mg/mL范圍內(nèi)對峰面積（A）的回歸方程為A=192.44C+0.23（r=0.999 9）。稱取液體膠囊內(nèi)容物約195 mg，置于100 mL量瓶中，用甲醇溶解定容至刻度，用0.45 μm微孔濾膜過濾，取濾液20 μL進(jìn)樣測定，由標(biāo)準(zhǔn)曲線計算大蒜素的含量。

1.2.4 大蒜素相對含量及溶出度測定 取大蒜油液體硬膠囊6粒（規(guī)格為20 mg），參照文獻(xiàn)[11]的方法用小杯法測定溶出度，槳桿轉(zhuǎn)速50 r/min，水浴溫度為（37.0±0.5） ℃，將待測膠囊置于250 mL pH 1.0的鹽酸溶液中，45 min后取樣10 mL，過濾后取濾液2.5 mL于5 mL容量瓶中，用甲醇定容至刻度得供試品溶液，取供試品溶液20 μL測定大蒜素含量，計算出大蒜油液體硬膠囊中大蒜素的相對含量及溶出度。

大蒜素相對含量=硬膠囊內(nèi)容物中大蒜素實(shí)際含量/理論含量×100%

1.2.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 參照文獻(xiàn)[11]的方法考察不同因素對大蒜油液體硬膠囊穩(wěn)定性的影響并進(jìn)行加速試驗(yàn)。①影響因素試驗(yàn)。取兩個處方的樣品，不含包裝置于光照、不同溫度（40、60 ℃）及濕度（相對濕度75.0%、92.5%）條件下，分別于5 d和10 d后取樣，觀察大蒜油液體硬膠囊性狀變化并測定大蒜素含量及溶出度。②加速試驗(yàn)。根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，選取穩(wěn)定性較好的配方制備3批大蒜油液體硬膠囊，采用鋁塑包裝后外套一層鋁袋，于溫度40 ℃、濕度75.0%的條件下，分別于30、60、90、180 d時取樣，觀察膠囊的性狀變化并測定溶出度及大蒜素含量。

2 結(jié)果與分析

2.1 影響因素試驗(yàn)結(jié)果

分別按A、B兩個處方制備大蒜油液體硬膠囊，置于光照、不同的溫度和濕度條件下一段時間后膠囊的性狀、大蒜素相對含量及溶出度測定結(jié)果見表1。由表1可知，剛制備的大蒜油液體硬膠囊均為黃色透明硬膠囊，無臭，按處方A制備的膠囊大蒜素相對含量和溶出度分別為98.77%和92.52%，在光照、40 ℃或60 ℃和濕度75.0%的條件下放置10 d，其性狀、大蒜素相對含量和溶出度都沒有太大變化，在濕度較大（92.5%）時放置5 d即出現(xiàn)膠囊軟化的現(xiàn)象。按處方B制備的膠囊大蒜素相對含量和溶出度分別為98.67%和90.14%，在光照條件下放置10 d其性狀無明顯變化，大蒜素相對含量及溶出度略有下降；在40 ℃或濕度75.0%條件下放置5 d，其性狀、大蒜素相對含量及溶出度無明顯變化，但10 d時膠囊變脆，且溶出度明顯下降；而在60 ℃或濕度92.5%條件下放置5 d膠囊即變脆或軟化嚴(yán)重，溶出度明顯下降。可見按處方A（油溶性基質(zhì)）制備的大蒜油液體硬膠囊在高溫和濕度75.0%條件下具有更好的穩(wěn)定性。

2.2 加速試驗(yàn)結(jié)果

按處方A制備3批大蒜油液體膠囊樣品，進(jìn)行加速試驗(yàn)，結(jié)果見表2。由表2可知，制備的大蒜油液體膠囊在溫度40 ℃、濕度75.0%的條件下放置180 d，各項指標(biāo)基本穩(wěn)定。

3 小結(jié)與討論

本研究將大蒜油制備成藥液后灌裝于明膠硬膠囊中，再用封口液進(jìn)行封口，使整個膠囊呈密閉體系，有效解決了因大蒜油揮發(fā)所致的普通制劑帶有大蒜臭味的問題，增加了患者的用藥順應(yīng)性。分別制備油溶性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)的大蒜油液體硬膠囊，對其在光照、不同溫濕度條件下的性狀等進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)油溶性基質(zhì)的膠囊除在濕度較大（92.5%）的條件下軟化比較嚴(yán)重外，在其他條件下各項指標(biāo)均無明顯變化。而水溶性基質(zhì)的膠囊在高溫及高濕條件下性狀發(fā)生明顯變化，且溶出度不合格，可能是水溶性基質(zhì)會使膠囊殼中的水分發(fā)生轉(zhuǎn)移使之變脆，另外基質(zhì)中含有微量醛基，會導(dǎo)致膠囊老化從而引起溶出度測定過程中膠囊不易溶解。

以油溶性基質(zhì)制備大蒜油液體硬膠囊，產(chǎn)品有效成分含量及溶出度均較好，無不良臭味，制作工藝簡單，且影響因素試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)均表明其性狀基本穩(wěn)定，為將大蒜油制備成無不良臭味的保健品或藥品提供了一種可行的方法。

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