促紅細胞生成素聯(lián)用參附注射液治療慢性心力衰竭的療效觀察

吳錦波，王志兵，袁誠

慢性心力衰竭（C H F）是各種心血管疾病的終末階段，重度C H F 的年死亡率高達18%～20%[1-3]。因此，心力衰竭正成為21世紀(jì)心血管病治療所面臨的最大挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)，促紅細胞生成素（EPO）[4,5]和參附注射液[6]單獨應(yīng)用均可明顯改善CHF患者的心功能和提高生活質(zhì)量，所以本研究試圖在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用促紅細胞生成素和參附注射液治療CHF，旨在進一步評價其聯(lián)用的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組 患者為我院2011年6月至2012年10月間收治的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)為：①符合CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年中國《慢性收縮性心力衰竭診斷治療指南》，主要表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和液體潴留；左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）增大：男性＞55 mm，女性＞50 mm；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；血壓（BP）≤140/90 mmHg（年齡在60歲以上者≤150/90mmHg）；②中醫(yī)辯證屬喘證之虛喘，適合使用參附注射液者；③年齡≥18歲；④血紅蛋白（Hb）濃度連續(xù)3天在90～110 g/L；⑤愿意配合治療，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性心臟病、先天性心臟病、急性病毒性心肌炎、起搏器置入者、急性冠脈綜合征、多臟器功能衰竭、惡性腫瘤患者、繼發(fā)性貧血、活動性消化道出血、葉酸及維生素B缺乏等。入選的160例患者隨機分成四組：對照組、EPO組、參附注射液組（參附組）和EPO聯(lián)合參附注射液組（EPO+參附組），每組各40例，經(jīng)過均衡性檢驗，各組患者在年齡、性別構(gòu)成、基礎(chǔ)心臟病（冠心病為穩(wěn)定性心絞痛和陳舊性心肌梗死，高血壓病為藥物控制在Ⅱ期以下者）以及試驗前NT-proBNP、LVEDD、LVEF、NYHA心功能分級和生活質(zhì)量評分等方面均無顯著性差異（P＞0.05，表1）。

1.2 治療方法 對照組：去除誘因；監(jiān)測體重；調(diào)整生活方式（限鈉、限水、營養(yǎng)、飲食、休息、適量運動等）；心理治療；限制藥物（非甾體抗炎藥、激素、Ⅰ類抗心律失常藥、鈣通道阻滯劑等）。標(biāo)準(zhǔn)藥物治療以利尿劑為基礎(chǔ)，開始靜脈用速尿，繼而口服，穩(wěn)定后改為雙氫克尿噻長期服用；以ACEI/ARB為核心，開始用卡托普利進行劑量滴定，后改為貝那普利長期服用，不能耐受ACEI者改用厄貝沙坦，以推薦劑量長期服用；β受體阻滯劑（倍他樂克）小劑量開始，逐漸加至推薦劑量長期服用；長期口服地高辛0.125～0.25 mg/d、醛固酮受體拮抗劑（安體舒通20 mg/d）。EPO組在對照組基礎(chǔ)上加用EPO治療，用法為EPO 2000 IU/次, 每周1次皮下注射,酌情增減至每周2～3次或每2～3周1次，至患者血紅蛋白濃度達到并維持在120 g/L或以上，或用藥達2個月。參附組：在對照組基礎(chǔ)上加用參附注射液治療，用法為參附注射液50 ml加入5%葡萄糖100 ml靜脈滴注，每日1次，療程14日。EPO+參附組：在對照組基礎(chǔ)上加用EPO和參附注射液，用法用量同EPO組和參附注射液組。

1.3 療效評價和隨訪 患者每個月隨訪1次，評價其癥狀、體征及用藥情況。隨訪（2～11）個月，平均（6.47±4.2）個月。將最后一次所測得指標(biāo)與治療前指標(biāo)比較；同時檢測超聲心動圖（LVEDD、LVEF等）、NT-proBNP等，進行NYHA心功能分級和明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評分（由兩名醫(yī)師共同評定），觀察藥物不良反應(yīng)。治療后，心功能分級改善2級為顯效，改善1級為有效，無改善或惡化者為無效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析。計量資料以（±s）表示，組間比較用單因素方差分析（One-way ANOVA），組間多重比較用LSD-t法；治療前后比較用配對樣本t檢驗（Paired-Samples T Test），率的比較采用χ2檢驗；NYHA心功能分級和明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評分分別采用多個獨立樣本非參數(shù)檢驗（K Independent Samples Test）的Jonckheere-Terpstra和KrusKal-Wallis H法檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 對照組治療總有效率為92.5%，其余三組均達到95.0%（表2）。

2.1 心功能比較 所有患者LVEF均較治療前明顯提高，LVEDD和NT-proBNP均下降，心功能分級也明顯降低，EPO組、參附組和EPO+參附組與對照組比較，差異有顯著性（P＜0.05，表3）。

2.2 生活質(zhì)量評分比較 對照組、EPO組、參附組和EPO+參附組的生活質(zhì)量評分均下降，平均下降12.0分、24.0分、15.7分和24.4分，EPO組、參附組和EPO+參附組與對照組比較，差異有顯著性（P＜0.05）。

2.3 再住院情況 隨訪期間78例（48.8%），其中對照組30例（75.0%），EPO組15例（37.5%），參附組19例（47.5%），EPO+參附組14例（35.0%），對照組再住院率明顯增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 死亡率比較 對照組全因死亡3例（7.5%），其他組均有2例（5%）；其中，對照組有2例、其余三組各有1例死于心衰加重，另外4例皆為猝死，組間死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.5 不良反應(yīng)和副作用 未見頭痛和血栓形成等不良反應(yīng)和副作用。

3 討論

近年來，獲益于藥物與器械治療的長足進展，CHF的病死率和住院率得以降低，患者的臨床癥狀得到改善，生活質(zhì)量也有所提高，但是，長期接受治療的CHF患者仍然飽受呼吸困難和疲乏無力的困擾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[7,8]。據(jù)文獻報道[4,5]，心力衰竭伴輕度貧血患者使用EPO可以明顯改善心功能，提高生活質(zhì)量。本研究也發(fā)現(xiàn)，EPO能降低心功能分級，提高LVEF，降低LVEDD和NTproBNP，提高明尼蘇達心衰生活質(zhì)量評分?？紤]機制可能與以下幾方面有關(guān)：①通過改善貧血而改善心功能；②直接改善骨骼肌功能，增強其氧利用能力[5]；③減少心衰的心肌細胞凋亡[9]，保存心肌，延緩心功能惡化；④通過增加血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達和促進內(nèi)皮祖細胞（EPCS）的動員，從而促進新生血管生成[10]。

表1 治療組和對照組患者一般資料（±s）

表1 治療組和對照組患者一般資料（±s）

EPO+參附組（n=40）年齡（歲）66.65±6.6 66.35±7.4 66.0±7.4 64.10±5.4男性（%）25（62.5） 27（67.5） 24（60） 26（65）生活質(zhì)量評分46.4±1.27 46.6±1.38 46.5±1.30 46.5±1.41心功能分級----Ⅲ級（n，%） 14（35.0） 10（25.0） 12（30.0） 13（32.5）Ⅳ級（n，%） 26（65.0） 30（75.0） 28（70.0） 27（67.5）組別對照組（n=40）EPO組（n=40）參附組（n=40）

表2 治療組和對照組治療前后心功能改善情況（n，%）

表3 治療組和對照組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表3 治療組和對照組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

組別對照組（n=40）EPO組（n=40）參附組（n=40）EPO+參附組（n=40）NT-proBNP（ng/L）----治療前2757.0±331.892767.3±343.712747.0±339.222712.2±323.30治療后674.5±72.61a428.3±67.63ab534.0±32.09ab352.0±60.52ab LVEF（%）----治療前30.4±2.9930.5±3.2531.3±3.3331.3±2.88治療后41.6±2.89a50.9±2.73ab47.5±3.47ab48.1±5.21ab LVEDD （mm）----治療前67.0±2.3767.5±2.2867.5±2.2167.1±2.35治療后61.4±1.46a53.8±3.39ab57.6±0.81ab52.1±3.33ab NYHA分級----治療前3.7±0.483.8±0.443.7±0.463.7±0.47治療后1.9±0.531.3±0.561.3±0.461.2±0.52生活質(zhì)量積分----治療前46.4±1.2746.6±1.3846.5±1.3046.5±1.41治療后34.4±4.7222.8±2.3830.9±1.8522.1±2.53

本研究同時發(fā)現(xiàn)，對于CHF患者，參附注射液有增強心臟收縮功能，提高生活質(zhì)量。CHF中醫(yī)辯證為水腫、喘證、心悸、怔忡等證的嚴(yán)重階段，臨床表現(xiàn)為喘促短氣，動則喘甚，胸悶，少尿，水腫，唇面青紫，頸筋暴露等，其發(fā)生是由于元陽不足，而致五臟陽氣虛衰，尤以心腎陽衰，肺氣欲脫為甚，這也是我們這組虛喘患者的共同特點。參附注射液是由古方“參附湯”改劑型而成，內(nèi)含紅參、附子，主要有回陽救逆、益氣固脫的功效，輔助治療心力衰竭辯證屬虛喘者常能改善癥狀，增強療效。研究證實[6]，參附注射液有良好的骨髓干細胞動員作用，促進心肌再生，改善心臟收縮功能。藥理研究表明紅參含有人參皂苷，能改善心肌代謝，增強心肌能量儲備，提高機體耐缺氧能力，增強心肌收縮力、減慢心率、增加心排血量和冠脈流量；附子含有去甲烏藥堿，能興奮β受體，提高心肌細胞搏動頻率和幅度，增強心肌收縮力，增加心輸出量。參附注射液較單味人參或附子強心效果更明顯，能顯著增強心肌收縮力、增加心輸出量，與常規(guī)抗心力衰竭藥物聯(lián)用療效尤為明顯[11]。CHF患者在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上單加參附注射液，效果不如EPO；與EPO聯(lián)合治療在降低LVEDD方面效果突出，這意味著參附注射液與EPO聯(lián)合治療能顯著減輕心室重塑，延緩衰竭心臟的繼續(xù)擴大和CHF的自然進程，改善CHF患者的預(yù)后。

心衰加重是CHF患者再住院的最常見原因，而在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用EPO和（或）參附注射液治療慢性充血性心力衰竭可降低再住院率，再住院率的降低與心功能的持續(xù)改善有關(guān)，尤其與EPO的抗凋亡和促血管新生等作用有關(guān)，也可能與EPO和（或）參附注射液的后續(xù)效應(yīng)有關(guān)，具體機制還不十分清楚。

本研究表明，EPO聯(lián)用參附注射液治療慢性心力衰竭是安全有效的，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷治療指南[J]. 中華心血管病雜志,2002,30(1):7-23.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會. 慢性心力衰竭診斷治療指南[J]. 中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-95.

[3] 吳學(xué)思,胡大一. 重視對慢性心力衰竭的藥物規(guī)范治療[J]. 中華心血管病雜志,2011,39(1):24-5.

[4] Silverberg DS,Wexler D,Sheps D,et al. The effect of correction of mild anemia in severe,resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study[J]. J Am Coll Cardiol. 2001,37(7):1775-80.

[5] Mancini DM,Katz SD,Long CC,et al. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure[J]. Circulation,2003,107(2):294-9.

[6] 胡元會,吳華芹,祁鑫,等. 參附注射液對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及骨髓干細胞動員的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,29(4):309-12.

[7] 田娟. 早期循序漸進運動訓(xùn)練對慢性心力衰竭患者心功能和住院時間的影響[J]. 廣東醫(yī)學(xué),2012,33(6):792-4.

[8] Zaya M,Phan A,Schwarz ER. Predictors of re-hospitalization in patients with chronic heart failure[J]. World Journal of Cardiology, 2012,4(2):23-30.

[9] Van der Meet P,Voors AA,Lipsic E,et al. Erythropoietin in cardiovascular disease[J]. Eur Heart J,2004,25(4):285-91.

[10] Westenbrink BD,Lipsic E,Van der Meet P,et al. Erythropoietin improves cardiac function through endothelial progenitor cell and vascular endothelial growth factor mediated neovascularization[J]. Eur Heart J,2007,28(16):2018-27.

[11] 冉旭,陳立,吳偉. 參附注射液治療慢性充血性心力衰竭臨床觀察[J]. 新中醫(yī)2012,44(2):15-7.