(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇的合成

吳臘梅，張 濤，李志有，蔡晶華

(中南民族大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院， 武漢430074)

芪類化合物是一類具有二苯乙烯母核化合物的總稱，分布廣泛，具有多種生理活性，芪的衍生物3,5,4′-三羥基芪即白藜蘆醇(resveratrol)，具有抗炎[1-4]和抗腫瘤[5]活性.有的衍生物在苯環(huán)上還帶有獨(dú)特的基團(tuán)，如維生素A、維生素D和由3,4,5-三甲氧基芪衍生而來(lái)的化合物，具有一定的抗腫瘤和細(xì)胞因子調(diào)控活性[6].而苯環(huán)上的一些特殊取代基，能導(dǎo)致化合物產(chǎn)生免疫調(diào)控活性[7]. J. FriedP研究發(fā)現(xiàn)9位氟取代的可的松衍生物作為糖皮質(zhì)激素，生理活性要比非氟取代的高10～12倍，導(dǎo)致了許多有臨床應(yīng)用價(jià)值的含氟藥物如諾氟沙星的發(fā)現(xiàn)[8]，而在尿嘧啶的5位引入氟原子后，合成了核酸拮抗劑5-氟尿嘧啶，是抗代謝、抗腫瘤的代表藥物.

基于此，本文將3，5位具有甲氧基4位有異丙基的含磷酸酯的苯環(huán)和對(duì)位有氟取代的苯甲醛縮合，設(shè)計(jì)合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇(合成路線見(jiàn)圖1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)傅里葉紅外光譜(FT-IR)和核磁共振(1H-NMR)表征.該法操作簡(jiǎn)單，條件溫和，收率高，為進(jìn)一步研究芪類化合物及其生物活性提供參考.

圖1 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇的合成

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯、對(duì)氟苯甲醛、叔丁醇鉀、四氫呋喃、鹽酸、乙酸乙酯、甲醇、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙醇胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶鹽酸鹽、甲苯均為分析純.

傅立葉紅外光譜儀(NEXUS 470 FT-IR，KBr 壓片)，核磁共振儀(Varian Mercury 400，TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3、DMSO-d6為溶劑)，數(shù)顯顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀(X-4，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司).

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚的合成

35 ℃下加入5 g(0.015 mol)3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯和2.07 g(0.017 mol)對(duì)氟苯甲醛于150 mL三頸瓶中.分次加入1.86 g(0.017 mol)叔丁醇鉀 (用四氫呋喃溶)，攪拌 1 h，反應(yīng)混合物冷卻至 10 ℃.加入10 mL水，10 mL 7.3 ％的鹽酸和30 mL乙酸乙酯，攪拌12 min，分出有機(jī)相，水洗2次，每次30 mL.有機(jī)相于60 ℃減壓濃縮，加入20 mL甲醇，混合液于60 ℃減壓濃縮.再加入20 mL甲醇，混合液于60 ℃減壓濃縮，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，轉(zhuǎn)移至100 mL的圓底燒瓶，濃縮，冷卻至0 ℃攪拌6 h.過(guò)濾，用10 mL冷甲醇洗滌，干燥，得(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙基-1,3-二甲醚，白色結(jié)晶粉末4.18 g，收率92.3％，m.p.73～75 ℃.

1.2.2 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇的合成

加入20 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮和10 mL乙醇胺于150 mL三頸瓶中，再加入20 mL 1-甲基-2-吡咯烷酮，升溫至 67 ℃，加入2.4 g (0.008 mol) (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙基-1,3-二甲醚和吡啶鹽酸鹽7.4 g(0.064 mol).在N2氣保護(hù)下加熱至160～170 ℃，反應(yīng) 11 h完成，冷卻至80 ℃.加入等體積的1-甲基-2-吡咯烷酮，冷卻至室溫.保持在20 ℃下加入15 mL鹽酸和30 mL乙酸乙酯，分出有機(jī)相.再用20 mL乙酸乙酯提取水相1次，合并有機(jī)相.用鹽酸洗滌2次(15 mL×2)，80 ℃減壓濃縮有機(jī)相，加入20 mL甲苯，濃縮，再加入20 mL甲苯濃縮，冷卻至0 ℃.過(guò)濾，用20 mL冷甲苯洗滌，得粗產(chǎn)品.用甲苯于85 ℃下溶解粗品，冷卻至0 ℃，重結(jié)晶過(guò)濾、干燥，得白色固體1.04 g，收率 63.5 ％，m.p.105～108 ℃.

2 結(jié)果與討論

2.1 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚的合成

以3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯為原料，于35 ℃下與對(duì)氟苯甲醛經(jīng)Witting-Hornor反應(yīng)合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚.產(chǎn)率為92.3 ％.用堿性強(qiáng)而親核性較弱且相對(duì)安全的叔丁醇鉀代替了氫化鈉與3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯反應(yīng)制備Witting-Hornor試劑.

(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚的1H-NMR譜圖見(jiàn)圖2 (IR譜略).由圖2可見(jiàn)，化學(xué)位移(δ)7.46,7.04,6.67為兩個(gè)苯環(huán)上氫的共振峰，6.97為烯鍵上氫的共振峰，7.24為CDCl3的共振吸收峰,3.85為兩個(gè)甲氧基的甲基氫的共振峰，3.50為異丙基叔碳上氫的共振峰，1.29為異丙基上兩個(gè)甲基的氫的共振峰.由此，可確認(rèn)合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚.

δ

2.2 (E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇的合成

由(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚脫甲基反應(yīng)合成目標(biāo)分子(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇，為新化合物，未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道.

按照HSAB理論甲基醚裂解時(shí)需要一種硬酸與硬堿烷氧或芳氧負(fù)離子配位，以削弱CH3-O鍵的強(qiáng)度.再由一種堿進(jìn)攻軟酸甲基正離子，完成脫甲基反應(yīng).若試劑中的路易斯堿部分是軟堿，其與甲基正離子的結(jié)合傾向大，脫甲基的能力強(qiáng).若是硬堿，則不能與甲基正離子結(jié)合，脫甲基的能力弱[9].據(jù)此設(shè)計(jì)了以1-甲基-2-吡咯烷酮為溶劑，乙醇胺、吡啶鹽酸鹽為脫甲基試劑在氮?dú)獗Ｗo(hù)下脫甲基的實(shí)驗(yàn)方案，該方雖成功脫去甲基，但是反應(yīng)的收率未達(dá)預(yù)期的要求，是因?yàn)槟繕?biāo)分子中氟原子強(qiáng)的吸電子性，導(dǎo)致苯環(huán)間位電子云密度減少，化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，反應(yīng)活性差，含間氟原子的苯甲醚脫甲基化需要能力較強(qiáng)的試劑如吡啶鹽酸鹽.

(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇的1H-NMR譜圖見(jiàn)圖3(IR譜略).由圖3可見(jiàn)，化學(xué)位移(δ)9.06為兩個(gè)羥基氫的共振峰，7.62,7.17,6.46為2個(gè)苯環(huán)上氫的共振吸收峰，6.84～6.97為烯鍵氫的共振吸收峰，3.42為異丙基叔碳上氫的共振峰，1.22～1.24為異丙基上2個(gè)甲基的氫的共振峰，2.50,3.33分別為DMSO及其所含水的共振峰.由此，可確認(rèn)合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇.

δ

3 結(jié)語(yǔ)

采用經(jīng)典的Witting-Hornor反應(yīng)以3,5-二甲氧基-4-異丙基苯甲基膦酸二乙酯為原料與對(duì)氟苯甲醛反應(yīng)制備(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二甲醚，再經(jīng)脫甲基反應(yīng)首次合成了(E)-5-(4-氟苯乙烯)-2-異丙苯-1,3-二醇，總收率為57.96％.其結(jié)構(gòu)經(jīng)傅里葉紅外光譜(FT-IR)和核磁共振(1H-NMR)表征.此法操作方便，收率高，尤其適于合成二苯乙烯類醇化合物，為進(jìn)一步研究芪類化合物及其衍生物的合成和生物活性提供了基礎(chǔ).

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