綠原酸藥效學研究進展

趙金娟，戴雪梅，曲永勝，林慧彬* ，林建強

(1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南250014;2.山東省中醫(yī)藥研究院，山東濟南250014;3.山東大學微生物技術(shù)國家重點實驗室，山東濟南250100)

綠原酸(chlorogenic acid)，又名咖啡鞣酸、咖啡單寧酸，化學名3－O－咖啡酰奎尼酸，是由咖啡酸(caffeic acid)與奎尼酸(quinic acid)形成的縮酚酸(圖1)，是植物體在有氧呼吸過程中經(jīng)莽草酸途徑產(chǎn)生的一種苯丙素類化合物。它廣泛存在于高等雙子葉植物和蕨類植物中，主要存在于忍冬科忍冬屬、菊科蒿屬植物中，具有廣泛的藥理作用。近年來，針對綠原酸的藥效學方面的研究較多，許多新的藥效作用和機制被發(fā)現(xiàn)，這些研究成果為全面開發(fā)和利用綠原酸提供了寶貴的資料。

1 抗氧化作用

體外實驗表明綠原酸對氧自由基有抑制作用，存在劑量效應(yīng)關(guān)系，且綠原酸的效果優(yōu)于橙皮苷;綠原酸能顯著提高仔豬血漿中谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)、過氧化氫酶(CAT)活性以及抑制羥自由基能力［1］。綠原酸作為杜仲素中主要活性成分(含量為7.44%)，僅對·OH 和1，1－二苯基 －2－苦苯肼自由基(DPPH自由基)有清除作用，對 O－2·則無效［2］。

圖1 綠原酸的化學結(jié)構(gòu)

武雪芬等采用β－胡蘿卜素漂白法，POV測定法和過氧化氫氧化法考察了金銀花葉提取物的抗氧化作用，結(jié)果綠原酸粗提物對油脂的過氧化反應(yīng)有顯著的抑制作用，其氧化還原容量是化學合成抗氧化劑BHA的2.0倍［3］。而通過測定蘆丁與綠原酸不同濃度組合的抗氧化活性后，發(fā)現(xiàn)蘆丁與綠原酸組合后比各自單獨時具有更好的抗氧化活性，在三種檢測體系中二者的最大協(xié)同作用(實驗清除率/理論清除率)分別是1.21(DPPH)、1.38()、1.12(脂質(zhì)過氧化)［4］。

2 抑菌作用

250μg/mL;在最大無毒濃度(250μg/mL)時，兩批試驗對HBsAg、HBeAg均具有明顯的抑制作用;第4、8 d時對HBeAg的平均抑制率分別為89.45%、82.00%，對 HBsAg的抑制率分別為 86.54%、88.00%［13］。

實驗發(fā)現(xiàn)綠原酸在BHK－21細胞上具有明顯的抗病毒作用，綠原酸對病毒的最小有效濃度(MIC)為1.0 μg·mL－1，而且毒性低，最大無毒濃度(TD0)為200 μg·mL－1，其治療指數(shù)(TI)為 200;綠原酸濃度1μg·mL－1預(yù)處理細胞24 h以上能有效抑制病毒感染;綠原酸對HSV－1病毒無直接殺傷作用［14］。與更昔洛韋、金葉敗毒及其金銀花進行比較，綠原酸細胞毒性略高于金葉敗毒和金銀花，但抗人巨細胞病毒(HCMV)效果明顯高于金葉敗毒和金銀花，治療指數(shù)最高，具有抗HCMV的潛在優(yōu)越性［15］。

4 抗炎

以尼泊金乙酯為對照，發(fā)現(xiàn)0.02%綠原酸具有0.03%尼泊金乙酯相同防腐作用，表明綠原酸可以用于制劑防腐，以消除化學防腐劑毒副作用［7］。實驗證明綠原酸對金黃色葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、乳房鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌的最小抑菌濃度(MIC)分別為 1.58 g/L、3.16 g/L、3.16 g/L、6.32 g/L、1.58 g/L，最小殺菌濃度(MBC)分別為1.58 g/L、6.32 g/L、3.16 g/L、6.32 g/L、3.16 g/L［8］。

研究發(fā)現(xiàn)綠原酸對革蘭氏陰性菌(大腸桿菌)和革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌)均有抑菌活性，但抗金黃色葡萄球菌的活性比抗大腸桿菌活性更強［9］。而綠原酸與LaCl3·6H2O反應(yīng)合成的綠原酸合鑭(Ⅲ)配合物對大腸桿菌的抗菌活性比綠原酸明顯增強，但對金黃色葡萄球菌的抗菌活性反而比綠原酸弱［10］。同時綠原酸可以抑制銅綠假單胞菌的生物膜形成，并對早期和成熟生物膜具有破壞作用，對于生物膜內(nèi)PAE與頭孢他啶有協(xié)同殺菌作用，并且強于紅霉素組［11］。

3 抗病毒

研究證明綠原酸在濃度為 0.2、2、20、200 和2 000μg/mL對感染流感病毒的MDCK細胞中病毒的神經(jīng)氨酸酶活性有抑制作用，對新城雞瘟病毒(NDV)誘生人全血細胞干擾素作用有促進作用［12］。劉軍等以2－2－15細胞為研究對象，通過細胞毒性實驗確定綠原酸對2－2－15細胞最大無毒濃度為

綠原酸在 31.25 ～1 000 mg·L－1范圍內(nèi)對細胞無抑制作用，其體外低濃度抑制6－酮－前列腺素F1α生成，高濃度則誘導(dǎo)6－酮－前列腺素F1α生成，因而其具有體外抗炎作用，作用機制可能與抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素－6等炎癥因子的活化以及影響花生四烯酸(AA)代謝有關(guān)［16］。

林丹總覺得命運開了個惡劣的玩笑，將方曉倩從他的前女友變成了如今的新情人。兩年之前，他考到省會，方曉倩不舍得他走，也不舍得跟他走，她是這座小城里的公務(wù)員，父親去世早，和母親相依為命。林丹其實也猶豫過留下，可周圍所有的人都勸，男人事業(yè)最重。她開始不見他，打了電話說:“到底是沒有多愛，不肯留下來?！绷值ひ矚夂艉舻卣f:“你若愛我，如何不肯跟我走?”兩人吵來吵去，吵到分手。

霍曉芳等以巨噬細胞分別用脂多糖作用和脂多糖加綠原酸共同作用，用流式細胞術(shù)檢測細胞NF－κBp65表達率，并分別測定培養(yǎng)上清中NO和GSH－Pх活性;結(jié)果脂多糖作用2h后，NF－κBp65表達率升高，并持續(xù)至4h，脂多糖與綠原酸共同作用后，其表達率明顯下降。NO含量在用LPS作用6h后仍持續(xù)上升，加綠原酸后明顯下降;GSH－Px活性在LPS作用6 h后仍持續(xù)降低，加綠原酸作用后明顯升高，推測綠原酸抗炎機理之一，可能是通過降低NF－κBp65的水平來抑制NO的表達，另外也可能與抗氧化酶的活性增加有關(guān)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞正常狀態(tài)下低水平表達細胞間黏附分子1，用LPS刺激后細胞間黏附分子1的表達明顯升高，而綠原酸能夠抑制LPS誘導(dǎo)的腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞強陽性表達細胞間黏附分子1，綠原酸的抗炎作用與其下調(diào)細胞間黏附分子1的表達密切相關(guān)，為闡明其抗炎機制提供了數(shù)據(jù)［18］。

5 抗腫瘤

孫秋艷等采用四甲基偶氮唑藍法研究發(fā)現(xiàn)綠原酸對人肺癌A549細胞無細胞毒作用;對A549肺癌無明顯抑制作用，但可明顯抑制Lewis肺癌的生長，聯(lián)合阿霉素用藥對抗腫瘤無增敏作用［19］。劉馨等將不同濃度的綠原酸干預(yù)乳腺癌MCF－7細胞;采用四甲基偶氮唑藍(MTT)法檢測綠原酸對MCF－7細胞的生長抑制率，流式細胞術(shù)檢測MCF－7細胞凋亡率、細胞周期及細胞周期素(Cyclin)D1表達發(fā)現(xiàn)綠原酸可抑制MCF－7細胞增殖，使細胞阻滯于G0/G1期;其機制可能與下調(diào) Cyclin D1表達有關(guān)［20］。

葉曉林等為探討綠原酸對 EMT－6乳腺癌BABLc小鼠的抑瘤作用及對免疫器官的影響，建立了EMT－6乳腺癌荷瘤及空白對照模型，分別以高(20mg/kg)、中(10mg/kg)、低(5mg/kg)綠原酸，阿霉素及重組人干擾素α－2b進行干預(yù)治療，觀察每組藥物的抑瘤作用及對免疫器官的影響，結(jié)果與模型組比較，綠原酸各劑量組(5 mg/kg，10 mg/kg，20 mg/kg)腫瘤生長速度均表現(xiàn)緩慢，抑瘤率明顯，存在顯著性差異;綠原酸對小鼠移植性EMT－6乳腺癌具有明顯抑制作用，對移植瘤荷瘤鼠胸腺系數(shù)和脾臟系數(shù)影響不太明顯［21］。

蕭海容等以荷瘤小鼠實體瘤重、抑瘤率及對脾臟、胸腺指數(shù)的影響為指標，考察了綠原酸對小鼠CT26結(jié)腸癌移植瘤生長的抑制作用，結(jié)果與陰性組比較，從抑瘤率及組織病理切片，發(fā)現(xiàn)綠原酸對CT26結(jié)腸癌移植瘤有明顯的抑制作用，證明綠原酸具有一定的抗CT26結(jié)腸癌作用［22］。

劉潔等通過建立H22肝癌、Lewis肺癌移植瘤模型，考察了綠原酸對移植瘤的抑制作用及與阿霉素聯(lián)合用藥后對阿霉素抗腫瘤作用是否有增敏作用，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，綠原酸H22肝癌、Lewis肺癌移植瘤有明顯的抑制作用，劑量20 mg/kg的抑制作用最強;與阿霉素聯(lián)合用藥后對腫瘤的抑制作用有一定增強趨勢，但與阿霉素聯(lián)合用藥對其腫瘤的抑制作用無增敏性［23］。

6 細胞保護作用

卞合濤等利用體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞株傳代后進行實驗，探討了綠原酸對體外過氧化氫誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡的影響及機制，結(jié)果與正常對照組比較，過氧化氫(400μmoL·L－1)能明顯的造成內(nèi)皮細胞的凋亡，綠原酸(30μmoL·L )可降低過氧化氫引起的內(nèi)皮細胞凋亡，表現(xiàn)為細胞凋亡率減少，線粒體膜電位增加，Bcl－2的表達增強，Caspase－3 的表達減弱［24］。

劉哲等采用體外培養(yǎng)大鼠間充質(zhì)干細胞，以含0.2 mg·L－1BMP－2誘導(dǎo)液培養(yǎng)12 d使其成為軟骨樣細胞后進行實驗，探討了缺氧環(huán)境下綠原酸對骨髓間充質(zhì)細胞來源軟骨樣細胞(Chondrogenic MSCs)影響及機制，發(fā)現(xiàn)與正常對照組比較，0.1%O2缺氧環(huán)境12 h能明顯造成干細胞來源軟骨樣細胞的凋亡，綠原酸可降低0.1%O2缺氧引起的軟骨樣細胞凋亡率，活性氧水平下降，Bcl－2表達增強，Caspase－3表達減弱，其作用機制可能與降低細胞內(nèi)的活性氧水平，穩(wěn)定細胞的氧化還原狀態(tài)來保護線粒體膜電位，促進凋亡抑制基因Bcl－2的表達及抑制 Caspase－3 的表達有關(guān)［25］。

唐湘祁等在小鼠海馬定位注射海人酸(KA)建立動物病理模型，分為KA組、對照組、CA組(術(shù)后第二天開始灌胃，CA 8g/(kg/d)，連續(xù)35 d)，用 Y型迷宮測試小鼠學習記憶能力，免疫組化方法觀察腦內(nèi)海馬NOS神經(jīng)元的變化，探討了綠原酸對小鼠海馬一氧化氮合酶神經(jīng)元的保護作用及改善學習記憶障礙的機理，結(jié)果KA組比對照組小鼠海馬CA1－4區(qū)內(nèi)的NOS神經(jīng)元明顯減少;CA組較KA組小鼠海馬CA1－4區(qū)內(nèi)的NOS神經(jīng)元明顯增加;CA組較KA組小鼠在Y型迷宮中的正確次數(shù)增多，故而CA對KA所致海馬CA1－4區(qū)內(nèi)的NOS神經(jīng)元損害有保護作用;并改善KA損傷海馬所致的學習記憶障礙［26］。

7 保肝作用

綠原酸對四氯化碳導(dǎo)致的肝纖維化大鼠的保護作用，結(jié)果模型組大鼠血清中的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)的活性及其總蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，計算ALB與球蛋白(GLOB)的比值(A/G)，肝纖維化4項指標Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(CⅣ)、透明質(zhì)酸(HA)、層黏連蛋白(LN)均具有顯著的肝纖維化的特征。綠原酸能明顯對抗CCl4所致的肝纖維化大鼠肝脾系數(shù)的升高;顯著對抗血清中ALT，AST活性的升高，降低血清中HA，LN，PCⅢ，CⅣ，GLOB 的含量，升高血清中的TP，ALB含量和A/G;降低肝組織中MDA和Hyp的含量，升高肝組織中SOD和GSH－Px的活性。綠原酸各劑量組中綠原酸高劑量組抗肝纖維化的效果最好，并呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性。病理結(jié)果亦顯示綠原酸具有良好的抗肝纖維化的作用［27］。

綠原酸對四氯化碳(CCl4)所致肝損傷小鼠有保護作用，綠原酸 14、7、3.5 mg·kg－1劑量組小鼠的肝指數(shù)、脾指數(shù)，小鼠血清中ALT、AST活性，小鼠肝組織中MDA的水平，均明顯低于模型組;綠原酸14，7，3.5 mg·kg－1劑量組，小鼠肝組織中 SOD 活性、GSH－Px活性，均明顯高于模型組;同時，綠原酸各劑量組肝組織病變程度明顯減輕，肝細胞再生明顯，偶伴有點狀壞死，匯管區(qū)少量炎細胞浸潤;證明綠原酸具有顯著的抗肝損傷的作用，其作用可能與其能清除體內(nèi)自由基和抗氧化的作用有關(guān)［28］。

8 抗內(nèi)毒素

研究表明金銀花具有一定的抗內(nèi)毒素作用，于10 mg/mL金銀花水提取物能破壞內(nèi)毒素的細微結(jié)構(gòu);1 mg/mL綠原酸也有一定的抗內(nèi)毒素作用，但綠原酸對2，4－二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱沒有明顯的抑制作用［29］。為探討綠原酸對治療大腸桿菌內(nèi)毒素性疾病的作用機制，葉星沈等利用體外培養(yǎng)大鼠腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞，研究了金銀花主要成分綠原酸對正常腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞作用1、3、6、9 h后的NO和內(nèi)皮素分泌量的影響，以及對經(jīng)大腸桿菌內(nèi)毒素作用1 h后腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞于3、6、9 h后的NO和內(nèi)皮素分泌量的影響，發(fā)現(xiàn)綠原酸能有效地抑制腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞分泌的內(nèi)皮素和NO的比值升高，認為綠原酸對內(nèi)毒素作用下的腸黏膜微血管內(nèi)皮細胞的功能有保護作用［30］。

9 其他作用

9.1 解熱作用

李興平等通過實驗發(fā)現(xiàn)金銀花對實驗性發(fā)熱有明顯的解熱作用，但其主要成分綠原酸、木犀草素可能不是金銀花解熱的主要有效成分［31］。而張炳仁等通過在給家兔靜脈注入內(nèi)毒素造成的發(fā)熱模型上，卻發(fā)現(xiàn)綠原酸表現(xiàn)出退熱作用，且呈現(xiàn)明顯的量效和時效關(guān)系，不過起效時間較長，認為綠原酸是雙黃連發(fā)揮解熱作用的物質(zhì)基礎(chǔ)［32］。

9.2 促進血管內(nèi)皮細胞增殖

袁卓等在體外培養(yǎng) ECV304，單體進行干預(yù)，利用MTT及BrdU－ELISA法檢測其對ECV304增殖的影響，發(fā)現(xiàn)綠原酸101 ng/mL～102 ng/mL，阿魏酸102 ng/mL～104 ng/mL濃度組為促細胞增殖的優(yōu)選濃度，即綠原酸、阿魏酸促內(nèi)皮細胞增殖能力與血清有協(xié)同作用［33］。

常翠青等通過人臍靜脈內(nèi)皮細胞培養(yǎng)，從形態(tài)學、生長狀況和乳酸脫氫酶(LDH)釋放方面，觀察預(yù)先4h、與經(jīng)氧化修飾的低密度脂蛋白(oxLDL)同時加入、加oxLDL3h后再加入有機酸3種情況，以及3個不同劑量(10、20、40 mg/L)的綠原酸+ox-LDL(100mg/L)對內(nèi)皮細胞的作用，發(fā)現(xiàn)綠原酸對oxLDL誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞損傷具有不同程度的預(yù)防性保護作用，且作用較佳［34］。

9.3 免疫調(diào)節(jié)性

研究發(fā)現(xiàn)綠原酸可促進淋巴細胞上清液中腫瘤壞死因子和γ－干擾素水平升高;對腸道上皮內(nèi)淋巴細胞功能影響顯著，具有免疫調(diào)節(jié)功能［35］。通過DNCB致小鼠耳腫脹的遲發(fā)超敏反應(yīng)(DTH)、小鼠臟器巨噬細胞清除異物的功能、對5%雞紅細胞的吞噬功能的影響以及對環(huán)磷酰胺致小鼠溶血素低下的影響實驗，張建華等發(fā)現(xiàn)綠原酸可明顯增強DTH的耳腫脹度，增強巨噬細胞吞噬功能，提高機體血清溶血素的含量，明顯增強機體細胞免疫和體液免疫的功能［36］。

當然，綠原酸是否能引起致敏性等不良反應(yīng)，學術(shù)界尚存在爭議。綠原酸作為注射用雙黃連、銀黃口服液、清開靈等中成藥的指標性檢測成分，其引起不良反應(yīng)作用機制的研究，就顯得尤為重要。但在目前的實驗中，抗氧化，抑菌性等作用的驗證主要以體外實驗居多，體內(nèi)試驗較少，這不利于綠原酸作用機制的揭示和闡述。對綠原酸作用機制的系統(tǒng)研究，將有利于在新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用中避開不良反應(yīng)，增強臨床療效，因而對綠原酸作用機制的研究需要進一步加強。

綠原酸具有廣泛的藥理作用和潛在的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)綠原酸具有增香和護色作用，可用于食品和果品保鮮，可有效防止飲料和食品的腐敗變質(zhì)，且一種良好的食品護色劑，可用來制作保健食品或飲料。以綠原酸為代表的天然多酚物質(zhì)，可以保護膠原蛋白不受活性氧等自由基傷害，并能有效防止紫外線對人體皮膚產(chǎn)生傷害作用，可用于皮膚防曬霜、防止紫外線和染發(fā)劑對頭發(fā)損傷及抗衰老護膚品等［37］。由于制備技術(shù)不成熟、可能的作用機制不是很明確，限制了其開發(fā)和利用。因而對系統(tǒng)制備綠原酸及綠原酸作用機制的研究勢在必行。

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