解毒通絡(luò)生津法治療原發(fā)性干燥綜合征的臨床研究＊

胡建東，李國陵，薛 鸞，王 丹，楊 月，吳香香，樸雪梅，關(guān) 超，吳丹巍 ，王 凌，居慶浩

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj9gren＇s Syndrome，pSS)是一種常見的慢性自身免疫性疾病，我國人群的患病率為0.3% ～0.7%，老年人群中患病率為3% ～4%［1］。該病以累及外分泌腺為主，約有2/3的患者可累及呼吸、泌尿、血液等多個系統(tǒng)［2］，治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)無根治方法，對無明顯內(nèi)臟器官累及的輕度患者，主要是使用替代療法改善癥狀;對有內(nèi)臟器官侵犯甚至臟器功能受損的中重度患者，常用藥物有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑，但這些藥物的毒副作用影響了疾病的治療，甚至成為患者的直接死因。多年來，我科依據(jù)其“虛、瘀、毒”的病機(jī)特點(diǎn)而創(chuàng)立的解毒通絡(luò)生津法一直應(yīng)用于臨床治療中，取得較好的臨床療效，現(xiàn)將相關(guān)研究報道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

門診或住院病人符合2002歐美合議干燥綜合征分類標(biāo)準(zhǔn)中的 pSS標(biāo)準(zhǔn)者［3］，辨證符合陰虛者［4］。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

年齡小于18周歲或超過70周歲的患者;合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者;過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者;妊娠或準(zhǔn)備妊娠以及哺乳期婦女。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

試驗中發(fā)現(xiàn)不符合病例選擇標(biāo)準(zhǔn)者;用藥過程中因不良反應(yīng)以外的其他不能預(yù)料的原因中斷治療者(如發(fā)生其他疾病不得不停止治療、移居外地等);病人自行放棄試驗或加用其他藥物，用藥時間未超過0.5個療程者。

1.4 分層標(biāo)準(zhǔn)

240例患者根據(jù)病情分為輕、中、重三層。輕度:臨床上僅有口干、眼干等局部表現(xiàn)，無內(nèi)臟累及;中度:除口眼干燥局部表現(xiàn)外，還伴有系統(tǒng)累及，如間質(zhì)性肺炎、腎小管酸中毒等;重度:除有局部表現(xiàn)、系統(tǒng)累及外，所累及臟器出現(xiàn)明顯功能受損，如腎功能不全、呼吸衰竭等。

2 方法

2.1 輕度層

治療組采用中藥湯劑解毒通絡(luò)生津方治療:白花蛇舌草15g，密蒙花 9g，生甘草 6g，莪術(shù) 15g，當(dāng)歸 9g，生山楂 9g，生黃芪 30g，生白術(shù) 9g，麥冬 15g，北沙參15g，熟地黃15g，烏梅肉9g;對照組采用溴己新片16mg次，每日3次，配合0.1%透明質(zhì)酸鈉滴眼液滴眼。

2.2 中度層

治療組采用解毒通絡(luò)生津方+西藥(西藥與對照組相同)，對照組采用溴己新片16mg/次，每日3次;強(qiáng)的松片 10～40mg/次，每日 1次;羥基氯喹100mg/次，每日2次口服，配合 0.1%透明質(zhì)酸鈉滴眼液滴眼。

2.3 重度層

治療組:解毒通絡(luò)生津方+西藥(西藥與對照組相同);對照組:采用溴己新片 16mg/次，每日 3次;強(qiáng)的松片40mg～80mg/次，每日1次;羥基氯喹100mg/次，每日2次口服，配合0.1%透明質(zhì)酸鈉滴眼液滴眼。

2.4 療程

每月觀察記錄癥狀體征1次，3個月化驗檢測1次，6個月為觀察總療程。

2.5 觀察指標(biāo)及方法

(1)口干眼干主觀指標(biāo):患者自行評分(VAS10cm可視模擬分度表法);(2)口干眼干客觀指標(biāo):唾液流率、Schirmer’s試驗;(3)實驗室指標(biāo):ESR、血清 IgG、RF、CRP;(4)生活質(zhì)量評定:SF-12健康調(diào)查量表;(5)療效評價:改善百分率:│治療前值—治療后值│÷治療前值×100%，主觀指標(biāo)、客觀指標(biāo)、SF-12及實驗室檢查各占1/4權(quán)重。有效:上述4項平均改善≥20%;(6)副作用觀察:血、尿常規(guī)、肝腎功能的檢查以及不良反應(yīng)記錄。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法

試驗數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3 結(jié)果

3.1 病例完成情況

表1顯示，本研究共有240例患者入組，其中輕度層治療組35例，對照組36例;中度層治療組69例，對照組69例;重度層治療組16例，對照組15例;完成該臨床試驗的有225例，其中輕度層治療組35例，對照組36例;中度層治療組67例，對照組65例;重度層治療組12例，對照組10例。中度層治療組2例患者中1人出現(xiàn)皮疹，1人發(fā)生肺部感染終止試驗;對照組4例患者中2例出現(xiàn)皮疹，1例出現(xiàn)視物模糊，1例發(fā)現(xiàn)胃部腫瘤終止試驗;重度層治療組4例患者與對照組5例患者均因病情加重和肺部感染而終止臨床試驗。試驗各組治療前的各項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3.2 2組患者治療前后口干、眼干VAS變化

表2顯示，三層患者治療組口干 VAS至3個月、6個月均有明顯改善(P＜0.05)，對照組中只有中度層治療后至3個月、6個月有明顯改善(P＜0.05);而治療6個月時輕度層及中度層口干 VAS與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。輕度層及中度組患者治療組眼干VAS至6個月，治療組才顯示出明顯改善(P＜0.05)，而對照組在3個月、6個月均有顯著改善(P＜0.05);重度層2組患者眼干VAS均至6個月才顯示出明顯改善(P＜0.05)，且組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3.3 2組患者治療前后唾液流率、Schirmer’s試驗的變化

表3顯示，輕度層及中度層患者治療組唾液流率至3個月即明顯改善(P＜0.05)，6個月時治療組唾液流率進(jìn)一步改善，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);輕度層患者2組 Schirmer’s試驗治療前后變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);中度層患者治療組Schirmer’s試驗至6個月有顯著改善(P＜0.05)，而對照組治療后無顯著改善(P＞0.05)。重度層2組患者唾液流率、Schirmer’s試驗在治療后均無顯著變化(P＞0.05)。

表1 治療組與對照組基線情況

表2 2組患者治療前后口干、眼干VAS變化

表3 2組患者治療前后唾液流率、Schirmer’s試驗的變化

3.4 2組患者治療前后 ESR、CRP的變化

表4顯示，輕度層及中度層患者治療組ESR治療至3個月、6個月均有明顯改善(P＜0.05)，中度層對照組在治療至3個月、6個月均有明顯改善(P＜0.05);輕度組與對照組在3個月、6個月比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，中度層與對照組在3個月比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。輕度層治療組在3個月時CRP明顯下降，且較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。中度層2組患者 CRP至3個月、6個月治療均有明顯改善(P＜0.05)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。重度層2組ESR與CRP均有下降趨勢，但其變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

3.5 2組患者治療前后血清IgG、RF的變化

表5顯示，輕度層治療組血清IgG及RF至治療6個月時有顯著下降，但對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);中度層治療組血清 IgG及 RF至3個月、6個月時均有顯著下降，對照組血清IgG則在6個月時有顯著下降(P＜0.05)，重度層2組血清IgG與RF隨均有下降趨勢，但其變化無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表4 2組患者治療前后ESR、CRP的變化

3.6 2組患者治療前后SF-12健康調(diào)查量表的變化

表6顯示，輕度層SF-12健康調(diào)查表積分治療組在治療6個月時有顯著下降，且較對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。中度層SF-12健康調(diào)查表積分治療組至3個月、6個月時均有顯著下降，對照組則在6個月時有顯著下降(P＜0.05)。重度層SF-12健康調(diào)查量表積分2組變化均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

表5 2組患者治療前后血清IgG、RF的變化

表6 輕度層SF-12健康調(diào)查量表的變化

3.7 療效評價

表7顯示，療效評價中，將脫落患者記入無效病例。輕度層治療組有效21例，無效14例;對照組有效7例，無效29例，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。中度層治療組有效48例，無效21例;對照組有效34例，無效35例，治療組療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)。重度層患者病例較少，療效較差。治療組有效8例，無效7例;對照組有效6例，無效9例，2組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

4 討論

pSS可歸于中醫(yī)學(xué)“燥證”范疇。《素問》最早提出“燥盛則干”的病機(jī)理論和“燥者濡之”的治療原則。葉天士《臨證指南醫(yī)案》中提出“燥邪延綿日久，病必入血分”，瘀血阻絡(luò)是燥證的轉(zhuǎn)歸?，F(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)干燥綜合征病情頑固、病程冗長、纏綿難愈、邪勢猖獗，隨經(jīng)絡(luò)流布全身，引起廣泛內(nèi)臟累及的特點(diǎn)，借鑒溫病的“毒邪理論”，提出“燥毒”致病的病機(jī)學(xué)說［5］。

表7 2組患者療效比較

解毒通絡(luò)生津方是我科創(chuàng)立的治療pSS專病專方，方中用生黃芪補(bǔ)脾益肺，白術(shù)補(bǔ)氣健脾，二者相須為用使氣血津液生化有源，且可防補(bǔ)陰藥滋膩礙胃助濕之虞;沙參配麥冬，養(yǎng)肺胃之陰;熟地黃補(bǔ)真陰，佐以烏梅、甘草酸甘化陰、生津止渴。白花蛇舌草清熱解毒，密蒙花清熱養(yǎng)肝明目，莪術(shù)、當(dāng)歸、生山楂消瘀通絡(luò)，全方攻補(bǔ)兼施，扶正與祛邪兼顧，共奏清熱解毒、活血通絡(luò)、養(yǎng)陰生津潤燥之功效。前期NOD小鼠的動物實驗中證實，該方可顯著改善小鼠唾液腺分泌功能［6］。近期的試驗研究證實，該方可明顯增加模型大鼠頜下腺AQP5的表達(dá)，從而提示該方可能通過增加腺體AQP5的數(shù)量，加快水分轉(zhuǎn)運(yùn)速率，增加細(xì)胞內(nèi)液體，從而有效改善口干癥狀［7］。

本研究表明，輕度層方面，治療組在改善口干VAS、增加唾液分泌、降低紅細(xì)胞沉降率及 CRP、降低血清IgG、改善SF-12及臨床療效方面均優(yōu)于對照組，說明解毒通絡(luò)生津方能夠調(diào)節(jié)免疫，從而有效控制病情活動并提高患者生活質(zhì)量和臨床療效。中度層方面，治療組在改善口干VAS及提高唾液分泌、降低血沉、CRP優(yōu)于對照組，且其臨床療效明顯優(yōu)于對照組，說明以解毒通絡(luò)生津方配合西藥的中西醫(yī)結(jié)合治療能使西藥產(chǎn)生協(xié)同作用，是治療中度患者的優(yōu)化臨床策略。不良反應(yīng)方面，2組部分患者出現(xiàn)皮疹，考慮與羥基氯喹有關(guān);治療組方面，出現(xiàn)1例肺部感染，考慮可能與患者免疫功能失調(diào)的個人體質(zhì)相關(guān);另外出現(xiàn)胃部腫瘤的患者也與上述治療方案無明顯關(guān)聯(lián)?？傮w上講，上述分層干預(yù)方案的安全性較好，未發(fā)生與藥物明顯相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

總之，解毒通絡(luò)生津方能夠調(diào)節(jié)免疫，從而有效改善患者的主觀癥狀和客觀指標(biāo)，控制病情活動，從而提高患者生活質(zhì)量和臨床療效，是輕中度原發(fā)性干燥綜合征長期治療安全、有效的優(yōu)選方案。

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