誘導加同期放化療對局部晚期鼻咽癌的臨床療效

梁錦輝 鐘偉銘 雷章華 鄧 濱

鼻咽癌是我國南方地區(qū)常見的惡性腫瘤，目前放射治療仍然是其主要治療方法，早期鼻咽癌可獲得較好療效，但中晚期患者療效卻不甚理想，局部復發(fā)和遠處轉移是治療失敗的主要原因。因此如何降低鼻咽癌遠處轉移率，提高無瘤生存率和總生存率已成為國內外研究熱點。放化聯(lián)合治療局部晚期鼻咽癌已成為廣泛共識。本文對我院進行的誘導加同期放化療與單純放療治療局部晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳa期-92福州分期)的資料進行比較，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2003年7月至2007年6月，廣西梧州市紅十字會醫(yī)院共收治原發(fā)鼻咽癌病例2895例，其中行誘導加同期放化療者(IC組)101例，均符合以下條件:①病理類型為非角化性癌(采用WHO2003年病理分型);②治療前行鼻咽部CT、胸部X線、腹部B超、骨ECT等檢查，排除遠處轉移，確診為T3N0-2M0、T0-3N2M0的Ⅲ期和T4N0-3M0，T0-4N3M0的Ⅳa期(92福州分期)患者;③無嚴重心、肺功能損害，肝腎功能正常;④Karnofsky評分≥70分。同時選取同期行單純放療的102例(RT組)進行對比。兩組臨床資料具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較/例

1.2 治療方法

所有病例按常規(guī)分割照射，每次2 Gy，每周5次，應用不規(guī)則低熔點鉛擋塊等中心照射技術，鼻咽原發(fā)腫瘤劑量70～76 Gy，頸部轉移淋巴結腫瘤劑量64～70 Gy，頸部預防照射50 Gy。誘導加同期放化療組放療前給予2個周期誘導化療，采用PF方案:DDP 20 mg/m2，d1-5;5-Fu 500 mg/m2，d1-5;21 天為 1 個周期。誘導化療結束3周后同期行放化療，同期化療于放療第1 周開始，DDP 20 mg/m2，d1-3;5-Fu 500 mg/m2，d1-3;放療第4周縮野時(36～40 Gy)進行第2個療程的化療，化療結束繼續(xù)放療，中間不中斷。

1.3 評價標準

近期療效用鼻咽腫瘤全消率、頸部淋巴結全消率評定，遠期療效以5年生存率進行評定，與化療相關的血液、消化系統(tǒng)急性毒性反應按WHO統(tǒng)一標準評定;皮膚、黏膜急性毒性反應按RTOG急性放射損傷分級標準評定。

1.4 隨訪

所有患者自治療結束開始隨訪，全部隨訪5年以上，隨訪方式采用定期來院復診，治療結束后2年內每3個月隨訪1次，2年以上每6個月隨訪1次。誘導加同期放化療組失訪4例，單純放療組失訪5例，末次隨訪時間為2012年6月30日。隨訪率95.6%，失訪患者以末次隨訪時間計入。

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS13.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學處理，連續(xù)性變量采用t檢驗，兩樣品率的比較采用卡方檢驗，等級資料的兩樣品比較采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 治療完成情況

兩組患者均按計劃完成治療。放療時間延長≥7天誘導加同期放化療組28例，單純放療組5例，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.2 臨床療效

近期療效:鼻咽腫瘤全消率誘導加同期放化療組為95.0%，單純放療組為83.3%，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。頸部淋巴結全消率誘導加同期放化療組為94.1%，單純放療組為82.3%，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

遠期療效:5年總生存率(OS)誘導加同期放化療組為72.3%，單純放療組為51.0%，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。5年無進展生存率誘導加同期放化療組為68.3%，單純放療組為48.0%，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

局部復發(fā):誘導加同期放化療組18例(17.8%)，單純放療組35例(34.3%)，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。遠處轉移:誘導加同期放化療組18例(17.8%)，單純放療組 31例(29.4%)，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

2.3 急性不良反應

兩組急性不良反應發(fā)生率:口腔黏膜炎(100.0%vs 98.0%)、白細胞減少(85.1%vs 38.2%)、惡心嘔吐(78.2%vs 10.8%)及放射 性皮炎(100.0%vs 96.1%)，誘導加同期放化療組均高于單純放療組，但僅白細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生率兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。治療結束時體重下降≥5%誘導加同期放化療組 13例(12.9%)，單純放療組 3例(2.9%)，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組急性不良反應比較/例

3 討論

鼻咽癌治療失敗的主要原因是局部復發(fā)和遠處轉移，因此研究如何提高鼻咽癌的局部控制率和降低遠處轉移率有著重要的臨床意義。同期放化療不但增加局部療效且可以減少或消滅遠處轉移，治療局部晚期鼻咽癌(Ⅲ、Ⅳa期-92福州分期)的效果較好，能提高局部晚期鼻咽癌生存率已成共識。

自 1998［1］年和 2001［2］年Intergroup0099 試驗結果發(fā)表以來，歐美地區(qū)尤其是美國治療策略發(fā)生了明顯改變，已經(jīng)將同步放化療+輔助化療方案作為局部晚期鼻咽癌的標準治療方法。但此試驗也飽受非議。從本世紀初至今，學者們尤其來自鼻咽癌高發(fā)區(qū)的學者進行了大量的局部晚期鼻咽癌根治性放療與化療各種組合方式的Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗，Chan等［3］分析了香港的前瞻性研究結果，中位隨訪5.5年，放化組和單放組5年總生存率分別為70.3%和58.6%，進一步分析顯示，同期放化療明顯提高了T3-4期患者的無進展生存率和總生存率。Lee等［4］報道了他們的研究結果:同期放化療組(172例)的3年無失敗生存率明顯高于單純放療組(176例)，局部區(qū)域無失敗生存率亦明顯高于單純放療組，而兩組的無遠處轉移生存率及總生存率則無統(tǒng)計學差異，同期放化療組的Ⅳ級急性毒性反應的發(fā)生率明顯高于單純放療組。目前的證據(jù)是同步放化療明顯優(yōu)于單純放療［5］，此方案已作為高發(fā)地區(qū)患者標準治療方法。

同期化療可以提高中晚期鼻咽癌患者的生存率，已在不同的臨床研究中得到證實。但是，在同期放化療的研究中，生存率的提高多有賴于局部控制率的提高，遠處轉移率并未明顯下降。由于同期化療中采用的化療劑量較低，因此化療的作用可能更多的是局部協(xié)同作用，同期放化療后，患者遠處轉移率仍居高不下。有關化療已有多個臨床隨機研究及Meta分析均未能說明輔助化療和誘導化療可提高總生存率，但能降低5年局部復發(fā)率(18%)和遠處轉移率(13%)［6］。同期放化療后再行輔助化療，患者的依從性差，為此誘導化療聯(lián)合同期放化療逐漸受到更多的關注，有可能成為進一步提高Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者生存率的治療方式。

本研究結果顯示，誘導加同期放化療組較單純放療組5年總生存率、5年無進展生存率均有提高，差異有顯著性(P＜0.05)。局部復發(fā)率降低，兩組比較差異有顯著性(P＜0.05)。遠處轉移率也有降低，兩組比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。這與香港Chan等［3］同期放化療明顯提高無進展生存率和總生存率一致;與Lee等［4］同期放化療組的3年無失敗生存率、局部區(qū)域無失敗生存率高一致，但是，本研究在同期放化療的基礎上聯(lián)合應用誘導化療，增加了化療強度，與單純放療相比降低了遠處轉移率、提高了總生存率，而Lee等［4］3年總生存率無明顯差異估計為隨訪時間短有關。國內賀秋冬等［7］報道83例Ⅲ～ⅣA期鼻咽癌初治患者分為試驗組44例，對照組39例。兩組患者均進行相同的常規(guī)分割根治性二維放療，試驗組在放射治療前接受2個周期新輔助化療，采用PF方案，新輔助化療結束后2周，行同步放化療，對照組僅行同步放化療。結果新輔助化療加同步放化療較單純同步放化療降低了2年遠處轉移率，2年局部復發(fā)率和生存率相近。本研究誘導加同期放化療組與單純放療組比較也降低了遠處轉移率，與其不同的是，因其對照組為同步放化療，故未顯示出局部復發(fā)率和生存率的差異，而本研究與單純放療相比降低了局部復發(fā)率、提高了生存率。梁穎等［8］報道誘導加同期順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療3～5個療程聯(lián)合放療75例鼻咽癌與同時期單純放療的局部晚期患者460例的生存期進行比較，Ⅲ期患者單純放療組中位生存期和中位無瘤生存期分別為85.1個月和82.9個月，而化療加放療組為94.5個月和89.5個月(P＜0.05);Ⅳa期患者單純放療組中位生存期和中位無瘤生存期分別為44.4個月和40.3個月，化療加放療組為82.4個月和69.6個月(P＜0.05)。提示誘導加同期放化療較單純放療提高了Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者的無瘤生存率和總生存率，與本研究結果一致。本研究結果說明，與單純放療相比，誘導化療結合同期放化療，既降低了局部復發(fā)率，又降低遠處轉移率，從而提高了總生存率。

本研究結果顯示，鼻咽腫瘤全消率及頸部淋巴結全消率誘導加同期放化療組明顯高于單純放療組(P＜0.05)，失敗模式比較中發(fā)現(xiàn)，誘導加同期放化療組的局部復發(fā)率比單純放療組要顯著降低，這與誘導加同期放化療組近期的腫瘤全消率高一致，說明近期的腫瘤全消率有提高，局部復發(fā)率也降低，與傅敬忠等［9］的同期放化療結果一致。盡管誘導加同期放化療組較單純放療組降低了遠處轉移率，差異有顯著性，但誘導加同期放化療組仍有17.8%出現(xiàn)遠處轉移，估計為治療時已有微小轉移灶或化療強度仍未夠，或是與腫瘤敏感性及療效與預后因素有關。這部分患者只要身體情況能耐受，仍可采用挽救性治療。

DDP是目前眾多化療藥物中消化道反應較重的藥物，且具有較明顯的腎臟毒性、骨髓抑制反應及聽神經(jīng)毒性;5-Fu有嚴重的消化道及口腔黏膜反應。本研究中因不良反應作用使放療中斷≥1周者兩組比較差異有顯著性。治療結束時體重下降≥5%者(12.9%vs 2.9%)兩組比較差異有顯著性。放化組的口腔黏膜炎、白細胞減少、惡心嘔吐及放射性皮炎發(fā)生率均高于對照組，但只有白細胞減少(85.1%vs 38.2%)、惡心嘔吐(78.2%vs 10.8%)比較有統(tǒng)計學意義。盡管其急性毒性反應較重，但經(jīng)對癥處理后均能按計劃完成治療。國內溫宗秋等［10］的一項關于PF方案同期放化療在鼻咽癌治療中的耐受性研究表明，因為并發(fā)較嚴重的消化道反應、骨髓抑制、皮膚反應、口腔黏膜炎等毒副作用，放療期間能夠全部按計劃完成聯(lián)合化療者僅37.5%，這一結果與香港Chan等［3］進行的同類研究成果相符，因而提出同期放化療可能對提高生存率有意義，但對使用的化療方案應做進一步的研究。同期放化療中取消5-Fu從而可減少皮膚和口腔黏膜毒性反應的發(fā)生，不延長患者住院時間，相應可減少其住院費用。Rotman等［11］認為與單純放療相比，化療加放療肯定會增加毒副反應，但不能因為毒副反應增加就放棄化療，關鍵看治療增益比。

綜上所述，本研究結果說明誘導化療結合同期放化療，既降低了局部復發(fā)率，又降低遠處轉移率，從而提高總生存率。隨著放療技術的進步，尤其調強適形放射治療在臨床的普遍使用，已初步顯示出通過單純放療即可提高局部區(qū)域控制率［12］，是否調強放療與同期化療或誘導化療結合會進一步提高療效;選擇合適藥物，減少毒性反應的發(fā)生，不延長患者住院時間，相應減少患者住院費用，需要我們進一步研究。

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