過渡金屬催化喹唑啉酮衍生物的合成研究進展

徐 浩，向家祥，門亞娜，徐元清，房曉敏，丁 濤，任艷蓉

(河南大學 化學化工學院，河南 開封 475004)

喹唑啉酮衍生物具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗結核、抗炎、催眠、鎮(zhèn)靜以及止痛等多種多樣的生物活性和藥物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領域得到了廣泛的關注和應用[1-5]，如具有抗瘧疾功效的常山堿[6]，抗肺癌作用的埃羅替尼、吉非替尼[7]，抗球蟲農(nóng)藥常山酮等都含有喹唑啉酮骨架[8]，因此尋找簡單、高效的方法合成喹唑啉酮衍生物吸引了眾多化學工作者的目光. 近年來，過渡金屬催化合成氮雜環(huán)衍生物發(fā)展迅速[9-10]，這些方法具有簡單、直接、高普適性、高收率等特點，為目標分子的合成提供了一種高效、實用的轉化方法. 下面將著重介紹一些過渡金屬作為催化劑合成喹唑啉酮衍生物的方法.

1 鈀、釕、銥等金屬催化劑

以一氧化碳作為羰基源的鈀催化羰基化反應是合成含羰基雜環(huán)化合物的一類重要方法，該方法具有簡單、直接、高收率等優(yōu)點，并且可以利用工業(yè)上的有害氣體一氧化碳作為羰基源，相對于其他合成方法具有明顯的資源和環(huán)境優(yōu)勢. 1999年，ALPER課題組首先報道了一氧化碳氣氛下，通過鈀催化羰基化反應合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 1)，并提出了反應的機理[11]. 但該方法需要采用高壓(>300 psi或20 atm)，反應條件苛刻，工業(yè)上較難實現(xiàn). 近年來，ALPER課題組又分別報道了鈀催化下鄰碘苯胺和亞胺酰氯、鄰碘芳基碳二亞胺和一級胺在一氧化碳高壓氣氛下反應合成喹唑啉酮衍生物的方法[12-13]，極大地豐富和完善了鈀催化羰基化合成喹唑啉酮衍生物的方法.

圖1 鈀催化羰基化反應合成喹唑啉酮衍生物Fig.1 Synthesis of quinazolinones via palladium-catalyzed carbonylation

2003年，CARENZI課題組報道了鈀催化下，鄰溴芐胺與異氰酸酯反應合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 2)[14]，該反應普適性較高，收率均在50%以上. 但異氰酸酯反應活性高，不易保存，且具有強刺激性和強腐蝕性，在環(huán)境友好性和安全性上存在欠缺.

圖2 鈀催化鄰溴芐胺與異氰酸酯反應合成喹唑啉酮衍生物Fig.2 Palladium-catalyzed synthesis of quinazolinones via reaction of o-bromobenzylamine with isocyanate

過渡金屬催化的碳氫活化反應不需要預先制備官能團化的底物，反應能夠從一些簡單、易得的底物出發(fā)，構建一些結構復雜的化合物，因而具有較高的原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好性. 2011年，ZHU課題組報道了在一氧化碳高壓氣氛下，通過鈀催化碳氫鍵的羰基化反應合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 3)[15]，反應同樣具有較高的普適性. 但該反應以醋酸作為反應溶劑，并使用銅粉作為氧化劑，降低了反應的原子經(jīng)濟性，易對環(huán)境造成污染.

圖3 鈀催化碳氫活化反應合成喹唑啉酮衍生物Fig.3 Synthesis of quinazolinones via palladium-catalyzed C-H activation

1993年，WATANABE課題組報道了一氧化碳高壓氣氛下，釕或鉑首先催化還原底物(1)合成N-(2-硝基苯甲酰基)酰胺，進而通過分子間氮雜環(huán)化反應合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖4)[16]. 在整個反應中一氧化碳起到還原硝基的作用，反應整體收率較高. 但該反應需要在壓力為20 atm的一氧化碳氣氛下進行，且底物(1)的合成也相對繁瑣.

圖4 釕或鉑催化合成喹唑啉酮衍生物Fig.4 Ruthenium-catalyzed or platinum-catalyzed synthesis of quinazolinones

2011年，ZHOU課題組報道了通過兩次銥催化氫轉移反應，催化醇和鄰氨基苯甲酰胺反應合成喹唑啉酮衍生物的方法(見圖 5)[17]，該方法簡單、高效、反應普適性較高，且收率也較高.

圖5 銥催化合成喹唑啉酮衍生物Fig.5 Iridium-catalyzed synthesis of quinazolinones

綜上所述，鈀、釕、銥等過渡金屬催化劑活性高，反應條件溫和，收率高，在有機合成中應用廣泛. 在已報道的此類喹唑啉酮的催化合成方法中，鈀催化的合成方法占有最高的比例. 現(xiàn)有的鈀催化合成方法，在喹唑啉酮衍生物羰基模塊的提供方面，一部分是用高壓一氧化碳氣體作羰基源，還有的是通過毒性較高的異氰酸酯作為羰基源，從該反應對環(huán)境的影響以及工業(yè)應用前景方面來說存在缺陷. 此外，這類反應大多需要加入復雜的有機膦配體，對配體的依賴性較高，也不利于工業(yè)化生產(chǎn).

2 銅催化劑

由于銅催化烏爾曼氮芳基化反應的快速發(fā)展[18-21]，使一些合成工作者將目光瞄準通過簡單、易得、低毒、廉價的銅鹽作為催化劑，經(jīng)由烏爾曼氮芳基化反應合成喹唑啉酮衍生物的方法. 目前已報道的銅催化喹唑啉酮衍生物的合成方法大體有兩類：一類是在氮氣下，鄰鹵苯甲酸、鄰鹵苯甲酸酯、鄰鹵苯甲酰胺與脒、胍、酰胺經(jīng)由烏爾曼偶聯(lián)，進一步在堿的作用下分子內縮合脫去一分子水、氨或醇得到相應的目標產(chǎn)物(見圖6)[22-26]；另一類是在空氣中，鄰鹵苯甲酰胺與芐胺或氨基酸經(jīng)由烏爾曼氮芳基化偶聯(lián)，再相繼通過氧化脫氫與分子內縮合得到目標產(chǎn)物[27-28](見圖7).

圖6 銅催化烏爾曼偶聯(lián)和分子內縮合合成喹唑啉酮衍生物Fig.6 Copper-catalyzed synthesis of quinazolinones via sequential coupling and intramolecular condensation

圖7 銅催化烏爾曼偶聯(lián)和氧化縮合合成喹唑啉酮衍生物Fig.7 Copper-catalyzed synthesis of quinazolinones via sequential coupling and oxidative condensation

近來，F(xiàn)U課題組報道了一種實用、高效銅催化一鍋合成咪唑/苯并咪唑喹唑啉酮衍生物的方法(見圖8)[29]. 該方法采用簡單、易得的2-鹵-N-烷基取代的苯甲酰胺、2-氯-N-丙基吡啶-3-甲酰胺、咪唑和苯并咪唑衍生物作為起始原料，低毒、廉價的CuI/L-脯氨酸作為催化體系，經(jīng)濟實用、環(huán)境友好的氧氣作為氧化劑，合成了一系列咪唑喹唑啉酮衍生物，且收率較高. 咪唑喹唑啉酮衍生物具有抗過敏、抗病毒等非常重要的生物活性[30]，但該類雜化喹唑啉酮的合成方法報道較少，先前的一些合成方法大都步驟較長，實用價值不高[30-31].

圖8 銅催化咪唑喹唑啉酮的合成Fig.8 Copper-catalyzed synthesis of imidazoquinazolinones

3 結語與展望

喹唑啉酮衍生物在醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面的廣泛應用使它的合成研究成為當前的一個研究熱點. 近些年來，過渡金屬催化的喹唑啉酮的合成方法取得了巨大的發(fā)展，基本實現(xiàn)了從簡單底物出發(fā)進行喹唑啉酮衍生物的高效合成. 今后的一個重點研究領域將是基于過渡金屬催化的C-H或N-H活化反應，從一些非官能化、結構簡單、容易得到的底物出發(fā)，在溫和條件下合成一系列生物活性較高、應用前景廣闊的雜化喹唑啉酮衍生物.

參考文獻：

[1] HENDDERSON E A, BAVETSIAS V, THETI D S, et al. Targeting theα-folate receptor with cyclopenta[g]quinazoline based inhibitors of thymidylate synthase [J]. Bioorg Med Chem, 2006, 14(14): 5020-5042.

[2] WITT A, BERGMAN J. Recent developments in the field of quinazoline chemistry [J]. Curr Org Chem, 2003, 7(7): 659-677.

[3] MHASKE S B, ARGADE N P. The chemistry of recently isolated naturally occurring quinazolinone alkaloids [J]. Tetrahedron, 2006, 62(42): 9787-9826.

[4] CONNOLLY D J, CUSACK D, O′SULLIVAN T P, et al. Synthesis of quinazolinones and quinazolines [J]. Tetrahedron, 2005, 61(43): 10153-10202.

[5] MA Z, HANO Y, NOMURA T. Luotonin A: a lead toward anticancer agent development [J]. Heterocycles, 2005, 65:2203-2219.

[6] KOEPFLI J B, MEAD J F, BROCKMAN J A. An alkaloid with high antimalarial activity from dichroa febrifuga [J]. J Am Chem Soc, 1947, 69(7):1837-1837.

[7] 徐 浩, 粟思存. 埃羅替尼衍生物的合成及抗腫瘤活性[J]. 中國農(nóng)業(yè)大學學報, 2008, 39(6): 487-490.

[8] 謝 敏, 陳廣民. 3-(2-苯并呋喃甲酰甲基)喹唑啉酮的合成及抗球蟲活性研究[J]. 化學研究與應用, 2010, 22(7): 865-867.

[9] LAURENT D, NELLY B, MARIE G. Recent advances in the synthesis of N-containing heteroaromaticsviaheterogeneously transition metal catalyzed cross-coupling reactions [J]. Molecules, 2011, 16(6): 5241-5267.

[10] DRIVER T G, STOKES B J. Transition metal-catalyzed formation of N-heterocycles via aryl or vinyl C-H bond amination [J]. Eur J Org Chem, 2011(22): 4071-4088.

[11] ALPER H, LARKSARP C. Palladium-catalyzed cyclocarbonylation ofo-iodoanilines with heterocumulenes: regioselective preparation of 4(3H)-quinazolinone derivatives [J]. J Org Chem, 2000, 65(9):2773-2777.

[12] ALPER H, ZHENG Z. Palladium-catalyzed cyclocarbonylation ofo-iodoanilines with imidoyl chlorides to produce quinazolin-4(3H)-ones [J]. Org Lett, 2008, 10(5):829-832.

[13] ALPER H, ZENG F. One-step synthesis of quinazolino[3,2-a]quinazolinonesviapalladium-catalyzed domino addition/carboxamidation reactions [J]. Org Lett, 2010, 12(16): 3642-3644.

[14] FERRACIOLI R, CARENZI D. One-pot synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-quinazolinones through palladium-catalyzed intramolecular arylation of ureas [J]. Synthesis, 2003, 10(9): 1383-1386.

[15] MA B, WANG Y , PENG J L, et al. Synthesis of quinazolin-4(3H)-onesviaPd(II)-catalyzed intramolecular C(sp2) H carboxamidation of N-arylamidines [J]. J Org Chem, 2011, 76(15): 6362-6366.

[16] AKAZOME M, KONDO T, WATANABE Y. Transition-metal complex-catalyzed reductive N-heterocyclization: synthesis of 4(3H)-quinazolinone derivatives from N-(2-nitrobenzoyl) amides [J]. J Org Chem, 1993, 58(2): 310-312.

[17] FANG J, ZHOU J. One-pot synthesis of quinazolinonesviairidium-catalyzed hydrogen transfers [J]. J Org Chem, 2011, 76(19): 7730-7736.

[18] LEY S V, THOMAS A W. Modern synthetic methods for copper-mediated C(aryl)-O, C(aryl)-N, and C(aryl)-S bond formation [J]. Angew Chem Int Ed, 2003, 42(44): 5400-5449.

[19] KUNZ K, SCHOLZ U, GANZER D. Renaissance of Ullmann and Goldberg reactions-progress in copper catalyzed C N, C O and C S coupling [J]. Synlett, 2003 (15): 2428-2439.

[20] EVANO G, BLANCHARD N, TOUMI M. Copper-mediated coupling reactions and their applications in natural products and designed biomolecules synthesis [J]. Chem Rev, 2008, 108(8): 3054-3131.

[21] BELESKAYA I P, CHEPRAKOV A V. Copper in cross-coupling reactions: the post-Ullmann chemistry [J]. Coord Chem Rev, 2004, 248(21/24): 2337-2364.

[22] LIU X, FU H, JIANG Y, et al. A simple and efficient approach to quinazolinones under mild copper-catalyzed conditions [J]. Angew Chem Int Ed, 2009, 48(2): 348-351.

[23] HUANG C, FU Y, FU H, et al. Highly efficient copper-catalyzed cascade synthesis of quinazoline and quinazolinone derivatives [J]. Chem Commun, 2008 (47): 6333-6335.

[24] HUANG X, YANG H, FU H, et al. Efficient copper-catalyzed synthesis of 2-amino-4(3H)-quinazolinone and 2-aminoquinazoline derivatives [J]. Synthesis, 2009(16): 2679-2688.

[25] ZHOU J, FU L, LV M, et al. Copper(I) iodide catalyzed domino process to quinazolin-4 (3H)-ones [J]. Synthesis, 2008(24): 3974-3980.

[26] XU L, JIANG Y, MA D. Synthesis of 3-substituted and 2,3-disubstituted quinazolinonesviaCu-catalyzed aryl amidation [J]. Org Lett, 2012, 14(4): 1150-1153.

[27] XU W, JIN Y, LIU H, et al. Copper-catalyzed domino synthesis of quinazolinonesviaUllmann-type coupling and aerobic oxidative C-H amidation [J]. Org Lett, 2011, 13(6): 1274-1277.

[28] FU H, XU W. Amino acids as the nitrogen-containing motifs in copper-catalyzed domino synthesis of N-heterocycles [J]. J Org Chem, 2011, 76(10): 3846-3852.

[29] XU H, FU H. Copper-catalyzed one-pot synthesis of imidazo/benzoimidazo-quinazolinones by sequential Ullmann-type coupling and intramolecular C-H amidation [J]. Chem Eur J, 2012, 18:1180-1186.

[30] MALANCONA S, DONGHI M, FERRARA J M, et al. Allosteric inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase thumb domain site II: structure based design and synthesis of new templates [J]. Bioorg Med Chem, 2010, 18:2836-2848.

[31] COTTAM H B, BARCHECHATH S D. TAWATAO R I, et al. Inhibitors of apoptosis in lymphocytes: synthesis and biological evaluation of compounds related to pifithrin-α[J]. J Med Chem, 2005, 48:6409-6422.