中藥辨證組方對(duì)慢性腎臟病3期的腎保護(hù)作用:315例多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

王永鈞 何立群 孫 偉 魯 盈 王小琴 張佩青 魏連波 曹式麗 楊霓芝馬紅珍 高 菁0 李 平 陶筱娟 袁發(fā)煥 李 靖0 姚 晨 劉旭生

(1浙江中醫(yī)藥大學(xué)廣興醫(yī)院(杭州市中醫(yī)院)，杭州，310007;2上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院，上海，200021;3江蘇省中醫(yī)院，南京，210029;4湖北省中醫(yī)院，武漢，430061;5黑龍江省中醫(yī)研究院，哈爾濱，150036;6南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，廣州，510280;7天津中醫(yī)藥大學(xué)第一醫(yī)院，天津，300193;8廣東省中醫(yī)院，廣州，510120;9浙江省中醫(yī)院，杭州，310006;10北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京，100700;11北京中日友好醫(yī)院，北京，100029;12杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院，杭州，310003;13第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院，重慶，400037;14北京大學(xué)第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)室，北京，100034)

慢性腎小球腎炎(Chronic glomerulone nephritis，CGN)是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性腎臟病(Chronic kidney diseases，CKD)，也是導(dǎo)致終末期腎病(End－stage renal disease，ESRD)的主要原因。由于CGN發(fā)展至CKD3期及以后疾病進(jìn)展會(huì)加速，心腦血管并發(fā)癥顯著增多，為此我們選擇以CGN－CKD3期作為研究對(duì)象。近年來(lái)應(yīng)用中藥辨證論治或應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療CKD以保護(hù)腎功能的研究已有眾多文獻(xiàn)報(bào)告，但仍缺乏中藥辨證組方和ACEI兩者單用對(duì)CKD3期患者腎保護(hù)作用的多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照研究。為此我們開(kāi)展了此項(xiàng)工作。

1 資料

研究方案根據(jù)浙江中醫(yī)藥大學(xué)廣興醫(yī)院(杭州市中醫(yī)院)、上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院三家國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)腎臟病重點(diǎn)學(xué)科的臨床經(jīng)驗(yàn)充分討論后擬定，并經(jīng)倫理委員會(huì)通過(guò)、研究對(duì)象簽署知情同意書(shū)。質(zhì)控及數(shù)據(jù)管理由世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)下屬立鼎公司作為第三方監(jiān)查、北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)室參與樣本量評(píng)估及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、并在中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 本項(xiàng)研究共有13家醫(yī)院參與。

病例納入標(biāo)準(zhǔn):1)年齡18～65歲;2)診斷符合CGN－CKD3期(GFR30～59 mL/min);3)尿蛋白定量＜2.0 g/24 h;4)入組前未應(yīng)用過(guò)糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑(ACEI/ARB)，或雖曾應(yīng)用，但已經(jīng)過(guò)2周洗脫;5)經(jīng)基礎(chǔ)降壓(使用非ACEI/ARB)，血壓≤140/90mmHg。

排除標(biāo)準(zhǔn):1)妊娠或準(zhǔn)備妊娠及哺乳期婦女;2)合并有心、腦、肝、肺、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，或腫瘤、活動(dòng)性肺結(jié)核等消耗疾病的患者，乙肝e抗原陽(yáng)性者，或腎移植術(shù)后患者;3)診斷不符合CGN－CKD3期或血色素＜8.0g/l者;4)患有精神病難以合作者;5)正參加其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.2 分組 由統(tǒng)計(jì)軟件隨機(jī)分配表分為中藥組(基礎(chǔ)治療+中藥辨證組方顆粒劑+苯那普利片模擬劑)，西藥組(基礎(chǔ)治療+中藥辨證組方模擬劑+苯那普利片，10 mg/d)。中藥組方的顆粒劑及其模擬劑均由江蘇省江陰天江藥業(yè)有限公司提供，苯那普利片由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)。苯那普利模擬劑由杭州康恩貝制藥有限公司提供。

2 方法

2.1 基礎(chǔ)治療 1)飲食營(yíng)養(yǎng);蛋白攝入量為0.6 g/(kg·d)，其中50%為高生物價(jià)蛋白，熱量攝入30～35 kcal/(kg·d);2)降壓;血壓 ＞140/90 mmHg時(shí)可使用除ACEI/ARB以外的抗高血壓藥物，如根據(jù)個(gè)體化原則選用鈣拮抗劑、β－阻滯劑等，降壓目標(biāo)值為125/75 mmHg;3)降脂:如血膽固醇增高可用阿托伐他汀，三酰甘油增高可用非諾貝特。

2.2 辨證論治

2.2.1 證候類(lèi)型 腎氣陰(血)兩虛證(腎虛證)。主癥:腰酸乏力，或少許泡沫尿(尿蛋白定量＜0.5 g/24 h)。次癥:1)氣短懶言，2)易感冒，3)自汗，4)夜尿增多，5)手足心熱，6)目睛干澀，7)頭暈耳鳴，8)咽干咽痛，9)盜汗。

腎絡(luò)瘀痹證(瘀痹證)。主癥:尿血(指鏡下多形性紅細(xì)胞尿)。次癥:1)病久(≥3個(gè)月)，2)腰痛固定，3)舌下脈絡(luò)瘀滯，4)皮膚瘀斑、瘀點(diǎn)，5)肢體麻木，6)肌膚甲錯(cuò)。

風(fēng)濕擾腎證(風(fēng)濕證)。主癥:尿多泡沫(尿蛋白定量＞0.5 g/24 h～＜2.0 g/24 h)或肉眼血尿。次癥:1)水腫，2)腰困、重、痛，3)頭身、肌肉、肢節(jié)酸楚，4)皮膚濕疹、瘙癢，5)惡風(fēng)。

濕熱內(nèi)蘊(yùn)證(濕熱證)。主癥:舌苔黃膩。次癥:1)小便短赤、或尿澀而痛，2)口苦、黏膩，3)皮膚瘡瘍、癤腫，4)口干，渴不多飲。

凡符合證候主癥，或符合次癥2條以上(含2條)，即可確認(rèn)該證候的存在。

2.2.2 中藥組方 補(bǔ)益氣陰(血)方:生黃芪、太子參、當(dāng)歸、女貞子、主治氣陰(血)兩虛證。腎絡(luò)瘀痹方:積雪草、丹參、桃仁、制大黃。主治腎絡(luò)瘀痹證。祛除風(fēng)濕方:雷公藤、漢防己、鬼箭羽。主治風(fēng)濕擾腎證。清化濕熱方:虎杖、川連、土茯苓、六月雪。主治濕熱內(nèi)蘊(yùn)證。服法:藥證對(duì)應(yīng)，1日2次，每次1袋，開(kāi)水沖服。

臨床研究時(shí)針對(duì)相應(yīng)證候，辨證施治，單一證候予單一組方，證候呈2～3聯(lián)時(shí)，可按中醫(yī)理、法、方、藥的整體觀和個(gè)體化原則，予相應(yīng)組方聯(lián)合使用。證候轉(zhuǎn)換，組方亦相應(yīng)轉(zhuǎn)換。

2.3 西藥 苯那普利片每日10 mg，于晨間餐后開(kāi)水吞服。

2.4 中藥辨證組方模擬劑 由乳糖、糊精、食用色素、苦味劑制成顆粒劑，服法同中藥辨證組方。

2.5 苯那普利模擬片 由乳糖、淀粉糊精、羥甲淀粉鈉、淀粉漿、硬脂酸鎂制成片劑，服法同苯那普利片。

2.6 觀察指標(biāo)及療程 主要觀察指標(biāo)有臨床綜合療效評(píng)估、中醫(yī)癥狀、證候積分值、eGFR、CKD分期和腎生存率分析(以Scr上升＞50%為終點(diǎn)事件)，以及U－ Pro/24 h、U － Alb/Cr、Scr、Bun、UA、K+。安全性指標(biāo)有血、尿、大便常規(guī)、肝功能等。療程24周。

2.7 療效評(píng)估

2.7.1 中醫(yī)證候積分值評(píng)估 中醫(yī)證候積分值的計(jì)算，均按癥狀的輕、中、重程度，分別記2、4、6分，主癥記分加倍。主癥記分和次癥記分相加，即為該證候的積分值。統(tǒng)計(jì)二組證候積分值的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行中醫(yī)證候積分評(píng)估。

2.7.2 臨床綜合療效評(píng)估 臨床緩解:癥狀與體征完全消失，尿蛋白持續(xù)陰性、或24 h尿蛋白定量持續(xù)＜0.4 g/d，eGFR≥基值;顯效:癥狀與體征基本消失，24 h尿蛋白定量較基線(xiàn)下降≥50%，eGFR維持在基值水平(波動(dòng)≤5%);有效:與基值比較，24 h尿蛋白定量下降25% ～49%，GFR下降5% ～20%;無(wú)效:未達(dá)上述療效標(biāo)準(zhǔn)。

2.8 統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)采用SPSS18.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)、計(jì)量資料先進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)及齊性檢驗(yàn)，如符合正態(tài)分布及方差齊性，則用方差分析，否則采用秩和檢驗(yàn)。生存分析采用kaplan－Meier方法統(tǒng)計(jì)，設(shè)定P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 一般情況 本項(xiàng)研究共錄入依從性好、試驗(yàn)期間未服禁止用藥，完成CRF規(guī)定填寫(xiě)內(nèi)容的符合方案(Per－protocol.PP)人群315例。中藥辨證與西藥苯那普利兩組患者在基線(xiàn)時(shí)的特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(見(jiàn)表1)

3.2 腎小球?yàn)V過(guò)率估算值 中藥組在治療24周時(shí)eGFR較基線(xiàn)時(shí)有明顯改善(P＜0.01)，與西藥組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見(jiàn)表2。由此使CKD分期從 3期減輕至 2期者，中藥組 29例(18.40%)，西藥組11例(7.00%)。由CKD3期進(jìn)展至4期者，中藥組 12例(7.60%)，西藥組 27例(17.20%)，進(jìn)一步分析，在基線(xiàn)時(shí)有147例eGFR 45～59 mL/min的CKD3A期患者(中藥組75例，西藥組72例)和168例eGFR 30～44 mL/min的CKD3B期患者(中藥組83例、西藥組85例)，經(jīng)24周治療，其中中藥組12例，西藥組13例由3A期進(jìn)展至3B期;兩組各有1例由3A期進(jìn)展至4期;中藥組11例，西藥組26例由3B期進(jìn)展至CKD4期，提示穩(wěn)定和改善eGFR的作用中藥組較西藥組為好(P＜0.05)。

表1 二組患者基線(xiàn)時(shí)的一般情況(PP集)

表2 二組患者eGFR療效比較(mL/min，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

3.3 血肌酐、尿素氮、尿酸及血鉀 中藥組治后24周Scr降低，而西藥組反趨上升(P＜0.05或＜0.01)。其中治后Scr增高＞30%者，西藥組31例(19.7%)，中藥組13例(8.2%)。西藥組治后的Bun、K+亦較基線(xiàn)增高(P＜0.05或＜0.01)，而中藥組未有增高，詳見(jiàn)表3。

表3 二組患者Scr、Bun、UA、K+檢測(cè)結(jié)果(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

3.4 UPro/24 h及UAlb/Cr比值 西藥組的UPro/24 h及UAlb/Cr比值在治后均有所下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中藥組在24周時(shí)UPro/24 h及UAlb/Cr比值均趨增高。不論與基線(xiàn)時(shí)比較，以及與西藥組的組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 二組治療前后UPro/24 h及UAlb/Cr比值(中位數(shù)，25%，75%)

3.5 療效分析 臨床綜合療效分析見(jiàn)表5，似以中藥組略?xún)?yōu)，但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中醫(yī)證候積分值(表6)與基線(xiàn)時(shí)比較兩組治后均有顯著改善(P＜0.01)。設(shè)Scr升高＞50%為終點(diǎn)事件，則中藥組到達(dá)終點(diǎn)事件3例(1.90%)、西藥組8例(5.10%)，生存分析詳見(jiàn)圖1，組間比較采用log rank檢測(cè)(P=0.13)，以中藥組生存率為好。

表5 二組患者綜合療效比較(%)

表6 二組患者中醫(yī)證候積分比較(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)

圖1 生存分析圖

表7 二組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)

3.6 不良反應(yīng) 兩組共出現(xiàn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)48例(表7)，西藥組32例，中藥組僅16例。除2例西藥組患者干咳難忍而中止觀察外其余病例程度均輕，且對(duì)癥處理后不良反應(yīng)消失，能繼續(xù)參與研究直至療程結(jié)束。

4 討論

近年來(lái)我國(guó)學(xué)者積極探索運(yùn)用中醫(yī)藥延緩早中期CKD的病情進(jìn)展，在實(shí)驗(yàn)研究、辨證思維、臨床療效和減少藥物不良反應(yīng)等方面，已取得不少可喜成效。如本項(xiàng)研究補(bǔ)益氣陰(血)方的黃芪、當(dāng)歸等，能抗腎纖維化，保護(hù)腎功能［1］，并發(fā)現(xiàn)這與促進(jìn)腎組織中肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)表達(dá)、抑制 TGF－β、NF－κB、TNF－α和抗氧化損傷等機(jī)制有關(guān)［2－5］?；钛铕龇降姆e雪草、桃仁、制大黃等，能抑制腎小球系膜細(xì)胞增值、減少細(xì)胞外基質(zhì)沉積、下調(diào)腎組織中Col－Ⅳ、FN、LN、TGF－β1和TIMP－1表達(dá)［6］。對(duì)UUO模型鼠能顯著抑制腎小管間質(zhì)骨架蛋白α－SMA、Vimentin的基因和蛋白表達(dá)，減輕腎間質(zhì)纖維化［7］。其有效組分積雪草苷及大黃素能抑制TNF－α誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞C3及TLR－4的過(guò)度產(chǎn)生、減輕腎臟的失控性炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到腎保護(hù)作用［8－9］。祛除風(fēng)濕方的雷公藤及其主要有效組分雷公藤甲素具有明確的抗炎和免疫抑制作用，對(duì)多種炎癥、自身免疫疾病具獨(dú)特療效，且能減輕腎小球足細(xì)胞損傷，減少蛋白尿［10］，其相關(guān)藥效、藥理、毒理已有眾多文獻(xiàn)報(bào)告。漢防己和以漢防己、黃芪為主藥的防己黃芪湯能有效促進(jìn)足細(xì)胞屏障功能的修復(fù)［11］。清熱化濕方的虎杖及其主要成分虎杖苷，對(duì)腎缺血再灌注損傷過(guò)程中產(chǎn)生的ICAM－1(即CD54)表達(dá)呈抑制作用，且能減輕血清中TNF－α含量，從而對(duì)腎結(jié)構(gòu)及功能起到保護(hù)［12］。更有學(xué)者發(fā)現(xiàn) CGNCKD3期患者，以及CGN中最常見(jiàn)的IgA腎病患者，從虛、瘀、風(fēng)濕論治，較之按原辨證方案論治取得更為優(yōu)良的臨床療效［13－14］。但從總體上看，中醫(yī)藥治療CKD的臨床研究還比較薄弱，為此我們開(kāi)展本項(xiàng)工作，并在辨證思維上進(jìn)行了探索，對(duì)腎氣陰(血)兩虛、腎絡(luò)瘀痹、風(fēng)濕擾腎三個(gè)證候，重視“尿象”觀察，并結(jié)合尿液檢測(cè)賦予主癥客觀和量化的指標(biāo)，處方遣藥則以證候?yàn)閱卧?，組成簡(jiǎn)練的小復(fù)方，每方僅3～4味中藥，這樣既利于辨證加減，又使之有一定的規(guī)范可循。從揭盲后13家醫(yī)院療效分析的可重復(fù)性，充分顯示經(jīng)過(guò)優(yōu)化的中醫(yī)辨證方案是可以應(yīng)用RCT這一嚴(yán)謹(jǐn)方法進(jìn)行臨床研究的。

研究結(jié)果顯示:158例中藥組患者治后，中醫(yī)證候積分值較基線(xiàn)明顯降低(P＜0.01)，綜合療效評(píng)估略?xún)?yōu)于西藥組，但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。中藥組患者Scr降低，eGFR增高(P＜0.01)。CKD分期有29例(18.4%)由3期減輕至2期，僅12例(7.6%)進(jìn)展至4期，較西藥組為優(yōu)(P＜0.01)。中藥組終點(diǎn)事件發(fā)生率僅1.90%，不良反應(yīng)少，治療中血尿酸、尿素氮、血鉀無(wú)明顯改變，無(wú)1例干咳發(fā)生，但減少尿蛋白的療效不理想。結(jié)合文獻(xiàn)及既往的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，我們認(rèn)為其療效與中藥組方中的黃芪、當(dāng)歸、積雪草、桃仁、制大黃、漢防己等的抗氧化、抗微炎癥、抗纖維化和調(diào)脂、抗凝等綜合作用和正確的辨證施治有關(guān)，且具有不依賴(lài)于減少尿蛋白的腎保護(hù)作用。這與Cho ME等觀察的一些現(xiàn)象相似，即治療雖然對(duì)減少尿蛋白并不理想，但能夠有效阻止 CKD的進(jìn)展［15］。

關(guān)于CKD，章次公、任繼學(xué)等老一輩著名的中醫(yī)學(xué)專(zhuān)家都認(rèn)定它即是《內(nèi)經(jīng)》在“奇病論”“風(fēng)論”“評(píng)熱病論”中稱(chēng)之為“腎風(fēng)”的疾病。認(rèn)為其病因是風(fēng)、病位在腎［16］，在發(fā)生發(fā)展過(guò)程的不同階段可出現(xiàn)水腫、尿少、尿血以及腰脊酸痛、神倦懶言、多汗惡風(fēng)、納少、嘔惡、側(cè)臥則咳、脈弦等癥狀和體征。在病的晚期尚可出現(xiàn)“善驚、驚已心氣痿者死”等心腦病證與終點(diǎn)事件。近代中醫(yī)則發(fā)現(xiàn)尿泡沫增多是該病最常見(jiàn)的癥狀之一，它是緣由人體內(nèi)的蛋白質(zhì)這一精微物質(zhì)從尿中丟失增多的臨床現(xiàn)象，若進(jìn)一步檢測(cè)尿常規(guī)、24小時(shí)尿蛋白排出量、尿微量蛋白，則能正確定性和定量，其病機(jī)與風(fēng)濕擾腎，腎失封藏，精微下泄有關(guān)［17］。所以祛除風(fēng)濕、固護(hù)腎氣是重要的治則。本文中藥組，具有風(fēng)濕擾腎證者108例(包括單一證及多聯(lián)證)，均加用祛除風(fēng)濕顆粒劑(雷公藤、漢防己、鬼箭羽)內(nèi)服，但治后發(fā)現(xiàn)不僅減少蛋白尿的作用不如我們?cè)陬A(yù)試驗(yàn)及以往臨床應(yīng)用時(shí)明顯，而且與雷公藤有關(guān)的不良反應(yīng)，如肝功能異常、白細(xì)胞減少、月經(jīng)紊亂等亦極少見(jiàn)，后經(jīng)多次相關(guān)檢測(cè)證實(shí)，該顆粒劑內(nèi)未能檢測(cè)到雷公藤的主要有效成分——雷公藤甲素，這可能與雷公藤的原藥材質(zhì)量及炮制工藝有關(guān)。啟示中藥材的采購(gòu)、中成藥生產(chǎn)及臨床應(yīng)用時(shí)，至少應(yīng)加強(qiáng)對(duì)主要中藥已知有效成分的質(zhì)量控制。

西藥組157例患者采用基礎(chǔ)用藥+苯那普利片10 mg/d治療。由于苯那普利是ACEI，所以在使用的初始階段，Scr會(huì)輕度升高，我國(guó)《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)》［18］認(rèn)為:“用藥頭兩個(gè)月血清肌酐(Scr)可輕度上升(升幅＜30%)，為正常反應(yīng)，勿停藥;但是，如果用藥過(guò)程中Scr上升過(guò)高(升幅 ＞30% ～50%)，則為異常反應(yīng)，應(yīng)停用ACEI?！北疚奈魉幗M患者經(jīng)應(yīng)用苯那普利24周后，24 h尿蛋白定量較基線(xiàn)有減少，尿白蛋白/肌酐比值亦有改善，但統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但與中藥組治后尿蛋白反增高比較，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。苯那普利亦能顯著減少中醫(yī)證候的積分值(P＜0.01)。eGFR在苯那普利治療12周和24周時(shí)，均較基線(xiàn)時(shí)降低(P＜0.01)，與中藥組eGFR增高比較，差異都十分顯著(P＜0.01)，其中27例(17.2%)由CKD3期進(jìn)展至 4期，而減輕至 2期者僅 11例(7.00%)。關(guān)于Scr上升雖然大多數(shù)患者在正常反應(yīng)之內(nèi)，但有31例(19.70%)Scr升幅＞30%，屬異常反應(yīng)，其中8例(5.10%)Scr升幅＞50%，進(jìn)入本研究預(yù)設(shè)的終點(diǎn)事件。此外，該組治后血鉀與血尿素亦較基線(xiàn)時(shí)增高(P＜0.05～＜0.01)，值得關(guān)注。

以上研究顯示:基礎(chǔ)用藥+中藥辨證組方對(duì)CKD3期患者經(jīng)24周治療，能明顯改善證侯積分值，降低Scr，提升eGFR，有不依賴(lài)于減少尿蛋白的腎保護(hù)作用，尤其中藥辨證組方的不良反應(yīng)少，安全性大，深受患者歡迎，較之西藥苯那普利組，具有一定優(yōu)勢(shì)，并提示在此基礎(chǔ)上若能進(jìn)一步重視對(duì)中藥材及其炮制工藝的質(zhì)量控制，尚有望減少尿蛋白，進(jìn)一步提高臨床療效。但本項(xiàng)研究觀察期較短，其長(zhǎng)期療效有待繼續(xù)探索。

致謝:向陳洪宇主任醫(yī)師，朱斌副主任醫(yī)師，以及13家醫(yī)院所有參與本項(xiàng)研究的全體同仁，對(duì)您們付出的辛勤勞動(dòng)和熱情支持，在此表示深切謝意!

［1］黃海長(zhǎng).閔亞麗，李驚子，等.黃芪當(dāng)歸合劑及依那普利對(duì)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子在腎間質(zhì)纖維化中表達(dá)的比較研究［J］.中華腎臟病雜志，2003，19(3):133 －136.

［2］張敏鷗，卜爽剡，王永鈞，等.加味當(dāng)歸補(bǔ)血湯對(duì)腎小管上皮細(xì)胞TGF－β1/SMADs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2007，8(9):503 －506.

［3］左川，邱紅渝，謝席勝，等.黃芪對(duì)UUO模型大鼠肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)的影響［J］.四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2009，40(1):100 －105.

［4］王文花，戴恩來(lái)，崔笑梅.黃芪注射液對(duì)腎炎大鼠腎皮質(zhì)細(xì)胞Nf－κB表達(dá)影響的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2001，2(8):450－452.

［5］戴芹，曲小璐，湯家銘，等.黃芪對(duì)慢性腎功能衰竭大鼠抗氧化作用的研究［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2009，16(4):223 －225.

［6］朱曉玲，王軍，周大為，等.復(fù)方積雪草防治腎小球硬化的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中華腎臟病雜志，2001，6(3):199 －200.

［7］楊汝春，王永鈞，周大為，等.復(fù)方積雪草煎劑對(duì)單側(cè)輸尿管結(jié)扎小鼠腎小管間質(zhì)骨架蛋白α－SMA、vimentin表達(dá)的影響［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2006，11(9):1021 －1025.

［8］朱曉玲，王永鈞，楊汝春，等.復(fù)方積雪草有效組分對(duì)人腎小管上皮細(xì)胞補(bǔ)體C3表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2007，8(3):131－134.

［9］朱曉玲，王永鈞，楊汝春，等.復(fù)方積雪草有效組分干預(yù)腎小管上皮細(xì)胞Toll樣受體4表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2009，14(2):171 －174.

［10］秦衛(wèi)松，劉志紅，曾彩虹，等.雷公藤甲素對(duì)Heymann腎炎模型足細(xì)胞病變的影響［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2007，16(2):101－109.

［11］俞東容，楊汝春，林宜，等.防己黃芪湯對(duì)阿霉素腎病大鼠蛋白尿及足細(xì)胞病變的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10(4):295－298.

［12］李均，李瑩瑩.虎杖及其有效成分虎杖苷對(duì)腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.環(huán)球中醫(yī)藥，2010，3(4):249 －252.

［13］王永鈞，殷佳珍.辨證分型治療39例慢性腎小球腎炎CKD3期的臨床分析［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，33(5):678 －680，685.

［14］王永鈞，陳洪宇，周柳沙，等.從虛、瘀、風(fēng)濕論治IgA腎病123例臨床分析—附69例5型辨治及65例本虛為主辨治的療效對(duì)照［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，9(10):879－882.

［15］Cho Me，Smith DC，Branton MH，et al.Pirfenidone slows renal functine decline in patients with focal segmental glomeruloscleroisis［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2:906 －913.

［16］王永炎，張?zhí)?，李迪臣，?臨床中醫(yī)內(nèi)科學(xué)［M］.北京:北京出版社，1040.

［17］王永鈞.慢性原發(fā)性腎小球疾病的風(fēng)濕證侯［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2007，8(12):683 －685.

［18］《血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用》專(zhuān)家協(xié)會(huì)組.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在腎臟病中正確應(yīng)用的專(zhuān)家共識(shí)［J］.中華腎臟病雜志，2006，22(1):57 －58.