鄒云翔教授治療慢性腎衰竭名方參烏益腎片新藥開發(fā)總結(jié)

王 鋼 鄒燕琴 孔 薇 盛梅笑 仲 昱 劉 麗 朱 俊王振中 徐連明 邵 杰 王億平 蕭 偉

(1南京博大腎科醫(yī)院，南京210004;2江蘇省中醫(yī)院，南京，210025;3南京市中醫(yī)院，南京，210004;4江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，連云港;5安徽中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，合肥，230031)

一代名醫(yī)鄒云翔(1898－1988)，從醫(yī)從教從科研七十春秋，江蘇省中醫(yī)院首任院長(zhǎng)，中國(guó)中醫(yī)腎病學(xué)奠基人，在50年代初組建第一個(gè)中醫(yī)腎病研究小組，編寫第一本《中醫(yī)腎病療法》專著，首創(chuàng)用冬蟲夏草治療慢性腎衰竭、溫腎活血利水法治療慢性腎臟病、大黃搶救尿毒癥等治腎新理論、新方藥，療效確切，延用至今。1980年鄒教授將其臨床60余年治療慢性腎衰竭行之有效的經(jīng)驗(yàn)方“保腎甲丸”“保腎乙丸”獻(xiàn)了出來，江蘇省中醫(yī)院腎病研究中心王鋼、鄒燕琴教授等帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)所有醫(yī)生、博、碩士研究生，聯(lián)合南京中醫(yī)藥大學(xué)病理、藥理教研室、連云港康緣藥業(yè)有限公司，并得到了國(guó)家新藥創(chuàng)制基金，國(guó)家二項(xiàng)自然科學(xué)基金、國(guó)家衛(wèi)生部重點(diǎn)課題、江蘇省科委、江蘇省中醫(yī)藥管理局多項(xiàng)課題經(jīng)費(fèi)資助，經(jīng)過30年的臨床制劑(最初保腎甲、乙丸，濃縮劑改保腎片，2010年新藥命名參烏益腎片)、藥理藥效、作用機(jī)理等研究，2010年獲得國(guó)家新藥證書(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20100051)和“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品”證書，現(xiàn)簡(jiǎn)要匯報(bào)參烏益腎片主要研發(fā)過程及研究結(jié)果。

1 臨床研究

1.1 保腎片治療慢性腎功能衰竭氣陰兩虛兼濕濁證臨床觀察［1］

1.1.1 臨床資料 我們?cè)趪?guó)家藥品食品監(jiān)督局規(guī)定的8家藥品臨床研究基地采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對(duì)照方法設(shè)治療組和對(duì)照組，治療組360例，對(duì)照組120例，至療程結(jié)束時(shí)，治療組脫落和剔除15例，故治療組實(shí)際研究病例為345例，對(duì)照組脫落和剔除2例，故對(duì)照組實(shí)際研究病例為118例，治療組345例中，男165例，女180例，年齡19～70歲，平均(48.71±12.42)歲;基礎(chǔ)疾病為慢性腎小球腎炎254例，慢性腎盂腎炎38例，高血壓腎病39例，糖尿病腎病14例，CRF代償期52例，失代償期199例，衰竭期94例。對(duì)照組118例中，男49例，女69例，年齡18～66歲，平均(47.61±12.45)歲;基礎(chǔ)疾病為慢性腎小球腎炎87例，慢性腎盂腎炎11例，高血壓腎病16例，糖尿病腎病4例，CRF代償期22例，失代償期64例，衰竭期32例。兩組患者在性別、年齡、病程、基礎(chǔ)疾病、病情分期等方面經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照全國(guó)原發(fā)性腎小球疾病分型與治療診斷標(biāo)準(zhǔn)專題座談會(huì)擬定的CRF診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)辨證參照《中藥新藥治療慢性腎衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》制定。氣陰兩虛證主癥:倦怠乏力、腰膝酸軟、口干咽燥、手足心熱;濕濁證主癥:惡心、嘔吐、肢體困重、食少納呆，次癥:夜尿清長(zhǎng)、脘腹脹滿、大便質(zhì)干、口中黏膩、水腫、舌質(zhì)偏紅或紅、舌苔厚膩。

1.1.3 治療方法 治療組口服保腎片(由菟絲子、制首烏、太子參、蒼術(shù)、枸杞子、懷牛膝、茯苓、澤蘭、制大黃等藥物組成，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20030401)，每次4片，每日3次。同時(shí)口服與對(duì)照藥物外觀、形狀、氣味相同的空白模擬片(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，每次5片，每日3次。對(duì)照組口服腎康寧片(黃芪、丹參、茯苓、益母草、附子等組成，浙江正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)0303002)，每次5片，每日3次。同時(shí)口服與保腎片外觀、形狀、氣味相同的空白模擬片(江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，每次4片，每日3次。2組療程均為2個(gè)月。

1.1.4 療效觀察 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療慢性腎衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》［2］。兩組療效比較見表1，Ridit分析顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。

表1 兩組療效比較

兩組患者中醫(yī)證候療效比較見表2。Ridit分析顯示，2組治療后，治療組對(duì)慢性腎功能失代償期和衰竭期患者中醫(yī)證候療效較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，P ＜0.05)。

表2 兩組中醫(yī)證候療效(%)

兩組治療前后尿素氮(BUN)，血肌酐(SCr)，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)變化見表3，治療8周后，實(shí)驗(yàn)組BUN，SCr，CCr與治療前比較有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01，P＜0.05)，對(duì)照組對(duì)腎功能指標(biāo)無明顯改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組患者治療前后BUN，SCr，CCr比較(±s)

表3 兩組患者治療前后BUN，SCr，CCr比較(±s)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P＜0.01。

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由以上結(jié)果可以看出，保腎片可明顯改善CRF氣陰兩虛兼濕濁證患者的臨床表現(xiàn)，降低 BUN，SCr水平，減少尿蛋白丟失，提高CCr，在一定程度上糾正患者的貧血狀態(tài)。

1.2 保腎片對(duì)慢性腎功能不全不同階段療效對(duì)比［3］

1.2.1 方法 將60例慢性腎功能不全氣陰兩虛兼濕濁證患者，根據(jù)臨床分期分為代償期、失代償期、衰竭期3組，予西醫(yī)常規(guī)低蛋白飲食，積極治療原發(fā)病，控制血壓、血糖、糾正水、電解質(zhì)、酸堿平衡等對(duì)癥治療基礎(chǔ)上予保腎片口服，每次4片，1日3次，均以30 d為1個(gè)療程，觀察3組治療前后尿素氮的變化。

1.2.2 結(jié)果 治療后60例患者總有效率65%，其中代償期組為85%，失代償期組為70%，衰竭組為40%。

1.2.3 結(jié)論 保腎片能明顯改善CRF患者臨床癥狀，改善腎功能，延緩CRF進(jìn)展，尤其以代償期及失代償期最佳，衰竭期效果不如前兩期。臨床運(yùn)用安全有效，無毒副作用。

1.3 保腎片對(duì)腹膜透析患者殘腎功能的保護(hù)作用［4］

1.3.1 方法 34例患者，對(duì)照組15例，在西醫(yī)基礎(chǔ)治療下進(jìn)行PD治療;治療組19例，治療方法同對(duì)照組，并加服保腎片，療程6個(gè)月，觀察治療后RRF、尿量及血清白蛋白(Alb)、血紅蛋白(Hb)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)含量和生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表(SF－36量表)各維度的變化。

1.3.2 結(jié)果 2組治療后RRF、尿量均逐月下降，治療組下降幅度較小(P＜0.01);治療組RRF、尿量的下降速率低于對(duì)照組(P＜0.01);治療組Alb上升幅度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01);2組治療后SF－36量表的總體評(píng)分均有升高，治療組一般健康狀況(GH)、精力(VT)的評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。

由以上結(jié)果可以看出，隨透析時(shí)間延長(zhǎng)，PD患者的RRF、尿量呈下降趨勢(shì)，保腎片能夠減緩PD患者RRF的下降速率，改善患者Alb水平，提高其生活質(zhì)量。

1.4 保腎片治療慢性移植腎腎病的臨床觀察［5］慢性移植腎腎病是晚期移植腎失功的主要原因。目前對(duì)慢性移植腎腎病尚無療效確切的治療方法。各移植中心嘗試采取增加或撤換免疫抑制劑，降脂、控制高血壓等方法來延長(zhǎng)殘存腎單位，但總體治療效果欠佳。本研究主要探討保腎片治療慢性移植腎腎病的臨床價(jià)值。

1.4.1 方法 收集自2006年2月至2008年2月至我院就診，確診為(CAN)并符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者共20例，其中男15例，女5例，年齡20～55歲，平均移植腎存活時(shí)間為4.2年。12例采用以CSA為基礎(chǔ)的免疫抑制治療方案，8例采用FK506治療。按照隨機(jī)對(duì)照分組原則，分為治療組和對(duì)照組(各10例)。確診后，所有患者均常規(guī)根據(jù)藥物濃度調(diào)整免疫抑制劑用量，調(diào)整血脂及血壓。在此基礎(chǔ)上治療組加服保腎片4片，每日3次。對(duì)照組不加用任何藥物，治療療程為6個(gè)月，治療前及治療后6個(gè)月分別行移植腎穿刺活檢。記錄患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、腎臟病理、免疫組化檢測(cè)移植腎活檢組織中TGF－1表達(dá)及TGF－1 mRNA含量。

1.4.2 結(jié)果 保腎片治療組患者SCr由(160.53±11.50)μmol/L降為(136.23±10.97)μmol/L(P＜0.05);BUN由(7.72±0.59)mmol/L降為(6.87±0.30)mmol/L(P＜0.05)。對(duì)照組患者SCr由169.14±3.75 μmol/L降為(161.80 ±4.83)μmol/L;BUN 由(6.64±0.19)mmol/L降為(6.39±0.10)mmol/L。兩組比較顯示保腎片治療組療效更明顯。在腎功能改善同時(shí)，治療組血紅蛋白升高，伴有血尿酸水平下降。移植腎重復(fù)活檢顯示保腎片治療組患者病理分級(jí)未進(jìn)一步進(jìn)展，腎組織TGF－1表達(dá)強(qiáng)度及TGF－1 mRNA量均較對(duì)照組明顯降低。

由此可以得出結(jié)論:保腎片有可能通過降低腎組織TGF－1表達(dá)，從而延緩慢性移植腎腎病腎功能損害。

2 藥理藥效學(xué)研究

2.1 保腎片對(duì)腺嘌呤誘發(fā)慢性腎衰大鼠腎功能及病理變化的影響 本研究主要觀察保腎片對(duì)腺嘌呤誘發(fā)的CRF動(dòng)物的治療作用，尋求其發(fā)揮作用的有效劑量，為臨床進(jìn)一步研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.1.1 方法 在國(guó)家藥品食品監(jiān)督局規(guī)定的新藥藥理研究基地采用腺嘌呤灌服方法制作大鼠慢性腎功能衰竭(CRF)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瞳@得成功。用保腎片浸膏高、中、低劑量(相當(dāng)于人體用藥的42，21，10.5倍)和陽性藥物(腎康寧)對(duì)照組，用藥劑量為10.38g/kg，相當(dāng)于人體用藥量的22.4倍，對(duì)該CRF模型灌服6周。

2.1.2 結(jié)果 保腎片浸膏高、中、低劑量對(duì)灌服腺嘌呤所致CRFSD雄性大鼠的血肌酐、血尿素氮均有顯著的降低作用，療效明顯優(yōu)于模型對(duì)照組及陽性藥物對(duì)照組(P＜0.01～0.05)。并有改善血紅蛋白及血漿蛋白的作用。保腎片對(duì)腺嘌呤所致的腎間質(zhì)損害具有明顯的修復(fù)作用，對(duì)腎小管擴(kuò)張及間質(zhì)纖維化有明顯抑制作用，光鏡、電鏡比較，保腎片組病理損害明顯輕于模型對(duì)照組及陽性藥物對(duì)照組。

本實(shí)驗(yàn)采用的腺嘌呤慢性腎衰模型其病理改變主要在腎小管及腎間質(zhì)，而保腎片對(duì)小管一間質(zhì)的保護(hù)作用是保腎片延緩慢性腎功能衰竭衰病程進(jìn)展機(jī)理之一。

2.2 保腎片對(duì)5/6腎切除慢性腎衰大鼠腎功能及病理改變的作用 我們通過觀察保腎片對(duì)5/6腎切除所致CRF動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)治療作用，尋求其發(fā)揮作用的有效劑量，為臨床進(jìn)一步研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.2.1 方法 在國(guó)家食品藥品監(jiān)督局規(guī)定的新藥藥理研究基地采用5/6腎切除方法制作了大鼠慢性腎功能衰竭(CRF)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，并用保腎片浸膏高、中、低劑量(相當(dāng)于人體用藥的42，21，10.5倍)和陽性藥物(腎康寧)對(duì)照組，雄性用藥劑量為10.38g/kg，相當(dāng)于人體用藥量的22.4倍，灌服實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。

2.2.2 結(jié)果 保腎片浸膏高、中、低劑量組對(duì)5/6腎切除所致的CRF大鼠的血肌酐血尿素氮有明顯降低作用，療效明顯優(yōu)于模型對(duì)照組及陽性藥物對(duì)照組(P＜0.05)。保腎片對(duì)5/6腎切除所致的腎損害具有明顯減輕腎小球過渡肥大，抑制系膜細(xì)胞及系膜基質(zhì)的增生，改善腎間質(zhì)損害，從而減輕腎臟硬化。光鏡、電鏡比較，保腎片組病理損害明顯輕于模型對(duì)照組及陽性藥物對(duì)照組。

2.2.3 結(jié)論 保腎片具有明顯的降低腎功能衰竭大鼠血肌酐、血尿素氮，提高血紅蛋白和血漿白蛋白水平，作用機(jī)理與減輕腎小球損害，抑制腎小球硬化，修復(fù)腎間質(zhì)損害有關(guān)。

3 分子細(xì)胞學(xué)研究

3.1 保腎片對(duì)慢性腎功能衰竭大鼠血漿ET－1、TXB2及6 －keto－PGF1α的影響［6］

3.1.1 方法 大鼠隨機(jī)分組，腺嘌呤誘發(fā)大鼠CRF模型，采用灌胃法給藥，眼眶取血用放射免疫分析法檢測(cè)大鼠血漿 ET－1、TXB2和6－keto－PGF1α含量并進(jìn)行組間比較。

3.1.2 結(jié)果 保腎片高劑量組ET－1水平顯著低于模型對(duì)照組，保腎片高、中、低劑量組 TXB2水平及TXB2/6－keto－PGF1α的比值均顯著低于模型對(duì)照組。

由以上結(jié)果可知，中藥復(fù)方保腎片可通過多種途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，改善血液動(dòng)力學(xué)、抑制細(xì)胞增殖，改善腎小管功能，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。

3.2 保腎片對(duì)系膜細(xì)胞機(jī)械性伸展誘導(dǎo)的增殖因子和細(xì)胞外基質(zhì)成分的影響［7］在腎小球硬化的進(jìn)展中，腎小球內(nèi)壓升高是一種主要的啟動(dòng)因子，小球內(nèi)壓升高能增加系膜細(xì)胞的伸展強(qiáng)度。本研究探討在培養(yǎng)的大鼠系膜細(xì)胞中，機(jī)械性伸展對(duì)TGF－β和細(xì)胞外基質(zhì)成分mRNA表達(dá)的影響，以及中藥保腎片的抑制作用。

3.2.1 方法 用機(jī)械性伸展裝置刺激培養(yǎng)的腎系膜細(xì)胞，并在培養(yǎng)液中加入喂服中藥保腎片大鼠的血清，用Northern blot分析TGF－β、TGF－β和Ⅳ、Ⅴ型膠原mRNA的表達(dá)。

3.2.2 結(jié)果 機(jī)械性伸展以時(shí)間依賴性方式刺激TGF－β1和TGF－B3 mRNA的表達(dá)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)機(jī)械性伸展能誘導(dǎo)系膜細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分Ⅳ、Ⅴ型膠原和纖維結(jié)合素的mRNA表達(dá)亢進(jìn);中藥保腎片對(duì)系膜細(xì)胞機(jī)械性伸展誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖因子TGF－β和細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分Ⅳ、Ⅴ型型膠原mRNA表達(dá)具有明顯的抑制作用。

以上結(jié)果證明機(jī)械性伸展刺激能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF－β1、TGF－β3和Ⅳ、Ⅴ型型膠原 mRNA的表達(dá)。中藥保腎片延緩CRF的作用機(jī)理與抑制細(xì)胞增殖因子和細(xì)胞外基質(zhì)成分的mRNA表達(dá)有關(guān)。

3.3 保腎片對(duì)食鹽敏感性高血壓腎損害大鼠LOX－1和細(xì)胞增殖因子基因表達(dá)的影響［8］我們圍繞最新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)皮氧化低密度脂蛋白受體(LOX－1)與高血壓和腎損害的機(jī)理，從分子生物學(xué)方面探討中藥保腎片對(duì)LOX－1以及細(xì)胞增殖因子TGF－β、細(xì)胞外基質(zhì)主要成分Ⅰ型膠原的影響。

3.3.1 方法 對(duì)DS、DR系大鼠半數(shù)予以高鹽飲食，其余予對(duì)照飲食，另設(shè)高鹽飲食+中藥保腎片高低劑量?jī)山M。4周實(shí)驗(yàn)結(jié)束后斷頭處死，切取腎臟，測(cè)定有關(guān)生化指標(biāo)，并提取總RNA，RT－PCR處理制備探針，Northern blot測(cè)定LOX－1、TGF－β、Ⅰ型膠原的 mRNA表達(dá)。

3.3.2 結(jié)果 1)服用8%高食鹽的DS大鼠主動(dòng)脈及腎臟LOX－1 mRNA表達(dá)顯著上調(diào)。2)高食鹽DS大鼠LOX－1升高同時(shí)可見TGF－β和ⅳ型膠原mRNA表達(dá)增加。3)DS高食鹽大鼠見到血壓升高，血膽固醇、三酰甘油升高，血肌酐升高，尿蛋白排泄增多。4)中藥保腎片與對(duì)照組相比，8%高食鹽DS大鼠的LOX－1、TGF－β、I型膠原的mRNA表達(dá)顯著降低，血壓、血脂、血肌酐、尿蛋白亦見明顯下降。

3.3.3 結(jié)論 1)LOX－1在高血壓大鼠的主動(dòng)脈上mRNA表達(dá)上調(diào)，可能與內(nèi)皮依賴性血管舒張的損害有關(guān)。2)食鹽敏感性DS大鼠的高血壓腎損害進(jìn)展與LOX－1升高、多種細(xì)胞增殖因子及細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加有關(guān)。3)保腎片可顯著降低LOX－1的mRNA表達(dá)及TGF－β、Ⅰ型膠原的產(chǎn)生，降低血壓和蛋白尿，改善脂質(zhì)水平和腎損害。中藥保腎片治療CRF、延緩高血壓腎損害進(jìn)展的作用機(jī)制，與降低腎臟中LOX－1、TGF－β及Ⅰ型膠原的mRNA表達(dá)有關(guān)。

3.4 保腎片對(duì)人系膜細(xì)胞增殖、凋亡和細(xì)胞周期的影響［9］

3.4.1 方法 以健康志愿者服用保腎片，取不同濃度含藥人血清加入系膜細(xì)胞培養(yǎng)體系中。應(yīng)用MTT法和流式細(xì)胞儀檢測(cè)系膜細(xì)胞增殖、凋亡和細(xì)胞周期。

3.4.2 結(jié)果 含中藥保腎片的血清組，與正常人血清對(duì)照組相比，顯著抑制人系膜細(xì)胞增殖(P＜0.05)，并且使大量系膜細(xì)胞阻滯在G0/G1期，能誘導(dǎo)人系膜細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3.4.3 結(jié)論 保腎片延緩CRF進(jìn)展的作用機(jī)理之一是抑制系膜細(xì)胞增殖和促使其凋亡。

4 制劑新工藝薄膜包衣及其穩(wěn)定性研究［10］

保腎片薄膜包衣工藝及其穩(wěn)定性研究:1)方法選用不同包衣材料，在相同條件下包衣，常溫放置3個(gè)月后，觀察其外觀和崩解時(shí)限，選擇外觀無變化，崩解時(shí)限相對(duì)較短的包衣劑作為本品的衣材;采用正交試驗(yàn)探尋適合薄膜包衣的最佳工藝;并對(duì)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。2)結(jié)果 歐巴代是保腎片薄膜包衣的最佳包衣材料;適合保腎片薄膜包衣的工藝條件是包衣至片芯增重約4%，片床溫度50℃，包衣材料濃度8%;穩(wěn)定性考察結(jié)果表明保腎片經(jīng)過包衣后防潮性能有較大提高。3)結(jié)論 該包衣工藝簡(jiǎn)便高效，科學(xué)合理，適合保腎片的薄膜包衣。

5 討論

5.1 臨床療效 CRF是各種病因引起腎損害和進(jìn)行性惡化的結(jié)果，往往病程長(zhǎng)，病情復(fù)雜。中醫(yī)基本病機(jī)雖以脾腎虧虛為本，濕濁瘀血內(nèi)停為標(biāo)，但脾腎虧虛包含有氣血陰陽之不同，標(biāo)證中有濕濁、瘀血孰輕孰重之別。我們選擇慢性腎衰竭氣陰兩虛兼濕濁證患者作為研究對(duì)象，采用保腎片(參烏益腎片)治療，方中以何首烏、菟絲子補(bǔ)益腎元、平調(diào)陰陽精血為主藥;輔助太子參、制蒼術(shù)、枸杞子、懷牛膝補(bǔ)氣健脾、化濕滲利、養(yǎng)陰益精為臣藥;并以茯苓、澤蘭、制大黃健脾滲濕、活血利水、排毒泄?jié)釣樽羰顾?，共起補(bǔ)益腎元，健運(yùn)脾胃，活血和絡(luò)，滲濕泄?jié)嶂Α１狙芯繃?yán)格按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督局中藥新藥研發(fā)要求，在國(guó)家規(guī)定的八家藥品研究基地采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對(duì)照方法進(jìn)行，診療標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中所制定的評(píng)價(jià)體系，最大限度避免研究者及患者主觀因素導(dǎo)致的偏差，提高了研究結(jié)果的可信性和可比性。最終試驗(yàn)結(jié)果表明，保腎片能明顯改善CRF氣陰兩虛兼濕濁證患者的中醫(yī)證候，降低尿素氮、血肌酐水平，減少尿蛋白丟失，提高內(nèi)生肌酐清除率，在一定程度上糾正患者的貧血狀態(tài)，療效優(yōu)于腎康寧片對(duì)照組，并且使用安全、有效，無明顯毒副作用，值得臨床推廣與應(yīng)用。

5.2 機(jī)理研究 綜合以上參烏益腎片治療慢性腎衰竭的藥理藥效和分子細(xì)胞學(xué)研究結(jié)果提示，參烏益腎片治療慢性腎衰竭、延緩腎衰竭病程進(jìn)展的作用機(jī)理有以下5點(diǎn):1)具有保護(hù)腎小管、腎間質(zhì)作用;2)具有減輕腎小球損害，抑制腎小球硬化，修復(fù)腎間質(zhì)損害作用;3)通過多種途徑調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，改善血液動(dòng)力學(xué)、抑制細(xì)胞增殖，改善腎小管功能，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的作用;4)具有抑制細(xì)胞增殖因子和細(xì)胞外基質(zhì)成分的mRNA表達(dá)作用;5)具有抑制系膜細(xì)胞增殖和促使其凋亡的作用等。

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