甘露聚糖肽聯(lián)合化療藥物腹腔灌注治療老年惡性腹水近期療效

趙月鳴 邢德君 (吉林省腫瘤醫(yī)院內(nèi)三科，吉林 長春 130021)

惡性腹水是晚期惡性腫瘤患者常見的并發(fā)癥之一，大量腹水引起腹脹、腹痛、食欲下降、周身乏力、少尿等癥狀，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。腹腔灌注治療是腫瘤患者惡性腹水最為常用的一種臨床治療方法。我科對老年惡性腹水患者采用甘露聚糖肽聯(lián)合化療藥物腹腔灌注治療惡性腹水，取得了較好的治療效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2009年9月至2013年5月我科收治老年晚期腫瘤致腹水患者47例，男24例、女23例;年齡60～78歲，平均66.8歲。經(jīng)彩超、CT檢查證實中、大量腹水，腹水脫落細胞中均查到癌細胞。其中胃癌20例，卵巢癌12例，結(jié)腸癌6例，直腸癌4例，肝癌2例，宮頸癌2例，胰腺癌1例。所有患者停止手術(shù)、化療、放療等治療1個月以上并且拒絕全身化療或體質(zhì)較差無法耐受全身化療。健康狀況評分(Karnofsky法)≥50分，預(yù)計生存期大于3個月。肝功、腎功、凝血功能及血常規(guī)正常或接近正常，重要臟器功能無明顯異常。將納入患者隨機分為兩組，觀察組25例，采用甘露聚糖肽聯(lián)合化療藥物腹腔灌注，其中大量腹水11例，中等量14例。對照組22例，采取化療藥物腹腔灌注，其中大量腹水10例，中等量12例。兩組一般情況比較無顯著性差異(P＜0.05)。

1.2 治療方法 所有患者均行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導(dǎo)管，外接引流袋排液，首次腹水排液量＜2 000 ml，2～3 d內(nèi)盡量排盡腹水。在體質(zhì)可耐受的情況下，每次腹腔注藥前盡量將腹水排凈。觀察組腹腔灌注順鉑60 mg(或氟尿嘧啶500 mg)+甘露聚糖肽40 mg(商品名:力爾凡，吉林省一心制藥有限公司生產(chǎn))+地塞米松5 mg+生理鹽水100 ml;對照組腹腔內(nèi)灌注順鉑60 mg(或氟尿嘧啶500 mg)+地塞米松5 mg+生理鹽水100 mg。注藥后囑病人每隔15 min變換體位1次，持續(xù)2 h，使藥物充分與腹膜接觸以利于藥物吸收。封管觀察72 h后給予再次引流，至腹水引流量少于50 ml，經(jīng)彩超證實腹水極少或消失后拔腹腔留置管，停止注藥。順鉑與氟尿嘧啶交替使用。2次/w，一般給藥1～3 w;治療前后監(jiān)測肝功、腎功、血常規(guī)、凝血常規(guī)、心電圖變化，彩超檢查判斷腹水的變化，同時觀察患者的一般狀況，進行KPS評分并詳細記錄用藥后的不良反應(yīng)。如有不適，及時給予對癥處理。治療后4 w評價療效。腹腔灌注前給予格拉司瓊預(yù)防胃腸道反應(yīng)，并給予必要的水化堿化。

1.3 療效評價標準 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)癌性滲液標準判定。完全緩解(CR):積液完全消失，癥狀緩解并至少維持4 w以上;部分緩解(PR):積液減少≥50%，癥狀緩解并至少維持4 w以上;穩(wěn)定(NC):積液減少＜50%，無增加趨勢，癥狀無明顯變化;進展(PD):積液無減少或短期內(nèi)大量增加，4 w內(nèi)需再次抽液。以彩超檢查結(jié)果衡量腹水量。有效率=CR+PR。

1.4 生活質(zhì)量評價標準 以KPS評分標準為指標，在治療前、治療后4 w進行評分。KPS評分較治療前≥10分為改善;評分無變化為穩(wěn)定，減少≥10分為進展。生活質(zhì)量的評價以其改善率來反映。生活質(zhì)量改善率=治療后評分提高者總例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)評價標準 按NCI-CTC3.0分級標準進行評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行分析，率的比較采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 觀察組 CR 10例(40.0%)，PR 12例(48.0%)，NC 2例(8.0%)，PD 1 例(4.0%)，總有效率為88%(22/25);對照組 CR 5例(22.7%)，PR 9例(40.9%)，NC 5例(22.7%)，PD 3 例(13.6%)，總有效率為63.6%(14/22)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.87，P=0.049)，見表1。在12例卵巢癌來源的腹水患者中，CR 8例，PR 2例，總有效率為85.7%，提示卵巢癌腹水行腹腔化療的效果較其他腫瘤來源的惡性腹水的治療效果要好。

2.2 生活質(zhì)量 治療后兩組患者生活質(zhì)量均明顯改善，主要表現(xiàn)為腹部脹痛減輕，體力、食欲改善。觀察組改善率為84.0%，對照組為54.5%，其中改善21 vs 12例，穩(wěn)定3 vs 7例，進展1 vs 3例，兩組比較差異顯著(χ2=4.83，P=0.027)。

2.3 不良反應(yīng) 治療過程中兩組部分患者出現(xiàn)低熱、腹部脹痛、骨髓造血功能抑制及胃腸道反應(yīng)，均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)支持對癥治療后均緩解。未出現(xiàn)肝腎功能衰竭等嚴重并發(fā)癥。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討論

腹水形成機制復(fù)雜，主要有以下幾個方面:腫瘤細胞致淋巴管道梗阻增加淋巴液流體靜壓，使淋巴回流受阻，從而導(dǎo)致水和蛋白吸收減少，潴留于腹腔;腫瘤侵及腹膜和腸壁，使血管內(nèi)皮細胞受損，增加血管通透性，血液中大分子物質(zhì)滲出;腫瘤引起腹膜新生血管的形成與腹水增加有關(guān)。近年研究表明一些細胞因子如血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等可以增加血管通透性，同時促進新生血管形成，使濾過面積增高，從而導(dǎo)致腹水產(chǎn)生〔1～3〕。腹腔灌注治療是近年來最常用最有效的緩解癌性腹水的方法。腔內(nèi)給藥吸收慢，藥物維持較高濃度和較長時間，增加腹腔腫瘤與藥物的接觸面積與時間，可直接殺傷腹水中的癌細胞，有效控制腹水。有報道〔4〕稱腹腔內(nèi)灌注化療給藥后，腹腔積液高峰濃度和平均濃度分別為股靜脈的139倍和64倍，同時藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)循環(huán)入肝，并經(jīng)肝代謝后進入體循環(huán)，故不良反應(yīng)較少，也有利于門靜脈內(nèi)癌細胞和肝實質(zhì)內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶的治療〔5〕。

甘露聚糖肽為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，是從溶血性鏈球菌中提取，其主要成分為α-甘露聚糖肽，注入人體后，能夠激活吞噬細胞、NK細胞、T細胞及B細胞亞群，誘生干擾素和白介素E等〔6〕，促進腫瘤細胞染色體斷裂，使之凋亡，誘生多種效應(yīng)細胞和細胞因子，具有強效抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、增強免疫和提升白細胞的作用。順鉑及氟尿嘧啶為廣譜抗腫瘤藥物，見于多種化療方案，漿膜腔內(nèi)局部應(yīng)用治療惡性漿膜腔積液(如胸腔積液、心包積液、腹水等)的療效已獲肯定〔7〕。

本研究結(jié)果與相關(guān)報道〔8〕相似，提示甘露聚糖肽聯(lián)合化療藥物藥效協(xié)同增強。另外，發(fā)熱、腹部脹痛給予解熱鎮(zhèn)痛藥物對癥治療可緩解，胃腸道反應(yīng)可在腹腔灌注化療前30 min給予止吐藥物(如5-HT3受體拮抗劑)預(yù)防或減輕化療藥物引起的惡心、嘔吐反應(yīng)。

綜上所述，甘露聚糖肽聯(lián)合化療腹腔灌注治療惡性腹水具有較為穩(wěn)定的臨床治療效果，安全、有效，毒副反應(yīng)輕，耐受性較好，尤其適用于無法接受強烈化療的老年腫瘤患者，因而具有較高的臨床應(yīng)用價值。

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6 王允生，王曉燕.甘露聚糖肽(多抗甲素)的藥理作用與臨床應(yīng)用〔J〕.中國藥師，2004;7(4):302-5.

7 韓立春，邢德君.白介素-2聯(lián)合化療藥物局部治療惡性心包積液26例臨床觀察〔J〕.中國老年學(xué)雜志，2010;30(24):3789-90.

8 李冬云，黃昌杰.甘露聚糖肽聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射治療癌性胸腹水33例的療效觀察〔J〕.廣西醫(yī)藥，2012;34(7):897-8.