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    青光眼藥物治療患者淚液中P 物質(zhì)的表達(dá)及與干眼癥發(fā)生率的相關(guān)性

    2013-11-04 07:03:56李璐希
    關(guān)鍵詞:眼表干眼淚液

    李璐希,劉 偉,季 建

    (天津醫(yī)科大學(xué)眼科醫(yī)院青光眼科,天津 300384)

    青光眼是一類不可逆性致盲性眼病,藥物治療依然是醫(yī)生和患者首選的治療手段。許多研究證實(shí)[1-3],抗青光眼藥物會(huì)對(duì)患者眼表的淚液所含的正常成分產(chǎn)生影響,從而導(dǎo)致眼部不適及干眼癥。而神經(jīng)肽P 物質(zhì)(substance P,SP)是主要由感覺(jué)神經(jīng)末梢分泌的一類神經(jīng)肽,屬于正常人淚液中的一種成分,它廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周身各組織器官,在很多細(xì)胞中質(zhì)量濃度都很豐富,如三叉神經(jīng)、視神經(jīng)等[4],其中三叉神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)支配著角膜。近期研究發(fā)現(xiàn),SP 在某種程度上反映眼表器官中神經(jīng)肽的質(zhì)量濃度[1-2],對(duì)組織愈合修復(fù)有著重要作用并對(duì)維持眼表微環(huán)境的穩(wěn)定發(fā)揮重要的作用[3]。但至今尚未有文獻(xiàn)報(bào)道青光眼藥物治療對(duì)患者淚液中SP 質(zhì)量濃度的影響及與干眼三者之間的聯(lián)系,本研究采用ELISA 檢測(cè)SP 在30例正常人和40例接受藥物治療青光眼患者淚液中的質(zhì)量濃度,從用藥時(shí)間和用藥種類上分析抗青光眼藥物對(duì)淚液中SP 濃度的影響,以及SP 質(zhì)量濃度與青光眼干眼癥發(fā)生率之間的相關(guān)性,探討藥物治療青光眼對(duì)SP的影響以及明確SP 在淚液和眼表中的作用與眼表疾病尤其是干眼的發(fā)病關(guān)系,以期為臨床藥物治療青光眼時(shí)對(duì)干眼的治療從病因及可能的發(fā)病機(jī)制方面提供理論依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    1.1.1 藥物治療組 天津醫(yī)科大學(xué)眼科中心確診為青光眼住院病人40例,年齡40~70 歲,平均年齡為52 歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn):眼壓≥21 mmHg;正在接受抗青光眼藥物治療的青光眼患者。病例排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病患者;局部患有影響眼表功能的疾?。ㄈ绮€緣炎、淚囊炎、角結(jié)膜干燥綜合征、類天皰瘡等);眼部手術(shù)史者;佩戴角膜接觸鏡史。其中在用藥時(shí)間上,大于3月組和小于等于3月組各20例眼;在用藥種類上,單獨(dú)用藥治療組10例,聯(lián)合兩種用藥治療組14例,聯(lián)合3 種用藥治療組16例。

    1.1.2 對(duì)照組 無(wú)角膜接觸鏡佩戴史的健康自愿者30 眼,年齡38~67 歲,平均年齡為50 歲。入選標(biāo)準(zhǔn):無(wú)干眼癥狀史、眼部疾病史、眼部手術(shù)史、戴角膜接觸鏡史、眼部過(guò)敏史、糖尿病史;Schirmer 試驗(yàn)>10 mm,淚膜破裂時(shí)間(breakuptime,BUT)>10 s。

    1.2 樣本采集 所有個(gè)體均進(jìn)食早餐,淚液于上午10:00-11:00,在相同條件下采集。用20μL 玻璃毛細(xì)管輕置于患者下結(jié)膜囊取淚液標(biāo)本5μL,采用加壓方法,注入50μL 0.9%生理鹽水Ep 管中,-20℃保存?zhèn)溆谩?/p>

    1.3 SP 濃度的測(cè)定(ELISA 法)將濃縮洗滌液用雙蒸水稀釋20 倍。加入10μL 標(biāo)準(zhǔn)品和樣本于相應(yīng)反應(yīng)板孔中。每孔加入50μL Anti SP Biotin 和50μL SP POD,室溫溫育45 min,甩盡板內(nèi)液體,洗滌后每孔內(nèi)加入350μL 洗滌液及100μL 顯色液,室溫孵育20 min。每孔加入100μL 終止液,30 min內(nèi)在450 nm 處讀取OD 值。依樣本稀釋的比例還原成純淚液中SP 的質(zhì)量濃度。

    1.4 干眼診斷標(biāo)準(zhǔn) 綜合考慮患者癥狀和臨床眼部客觀檢查結(jié)果,參考張梅等[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)眼表評(píng)分結(jié)果陽(yáng)性(包括了眼部癥狀和眼表活體染色的評(píng)分);(2)SchirmerⅠ檢查值<10 mm/min;(3)BUT檢查結(jié)果<5 s。以上3 項(xiàng)結(jié)果均為陽(yáng)性者診斷為干眼癥。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用±s 表示,兩樣本均數(shù)比較采用t 檢驗(yàn),多個(gè)組的總體均數(shù)比較采用方差分析,組間率比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 藥物治療組與正常組淚液SP 質(zhì)量濃度比較 正常組年齡(50.00±8.75)歲,藥物治療組年齡(52.00±9.06)歲,采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn),t=0.927,P=0.36>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。40例接受藥物治療的青光眼患者及30例正常人淚液SP 質(zhì)量濃度檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1??梢钥闯鏊幬镏委熃M與正常人群相比,眼表淚液SP 質(zhì)量濃度降低(P<0.05)。

    表1 SP 在藥物治療組與正常組淚液中的濃度(pg/mL,±s)Tab 1 SP concentration in the medication group and the normal group(pg/mL,±s)

    表1 SP 在藥物治療組與正常組淚液中的濃度(pg/mL,±s)Tab 1 SP concentration in the medication group and the normal group(pg/mL,±s)

    2.2 用藥時(shí)間對(duì)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度的影響 20例用藥時(shí)間≤3月組淚液SP 質(zhì)量濃度與20例用藥時(shí)間>3月組淚液SP 質(zhì)量濃度檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表2。采用兩獨(dú)立樣本的t 檢驗(yàn),t=3.306,P<0.05,兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可以看出用藥時(shí)間延長(zhǎng),會(huì)導(dǎo)致淚液SP 質(zhì)量濃度下降。

    表2 用藥時(shí)間對(duì)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度的影響(pg/mL,±s)Tab 2 The effect of medication time on the SP concentration(pg/mL,±s)

    表2 用藥時(shí)間對(duì)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度的影響(pg/mL,±s)Tab 2 The effect of medication time on the SP concentration(pg/mL,±s)

    2.3 藥物種類數(shù)對(duì)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度的影響 單獨(dú)用藥組淚液SP 質(zhì)量濃度為(264.78±5.50)pg/mL,聯(lián)合兩種用藥組淚液SP 質(zhì)量濃度為(258.00±10.20)pg/mL,聯(lián)合3 種用藥組淚液SP質(zhì)量濃度為(254.16±6.85)pg/mL。采用方差檢驗(yàn),F(xiàn)=5.518,P<0.05,3 者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義??梢钥闯鲇盟幏N類增加后,會(huì)導(dǎo)致淚液SP 質(zhì)量濃度降低。

    2.4 藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度與干眼之間的相關(guān)性 在40例藥物治療組患者中有25例被診斷為干眼,對(duì)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度(258.16±8.81)pg/mL 與干眼進(jìn)行Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn),r=-0.584,P<0.05。可以認(rèn)為藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度與干眼之間呈負(fù)相關(guān)。

    2.5 用藥時(shí)間和聯(lián)合用藥數(shù)量與患者干眼之間的相關(guān)性 用藥時(shí)間長(zhǎng)短和聯(lián)合用藥數(shù)量與確診為干眼的眼數(shù)之間應(yīng)用χ2檢驗(yàn),所得結(jié)果分別為χ2=5.23,P<0.05;χ2=6.601,P<0.05,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明用藥時(shí)間長(zhǎng)短和聯(lián)合用藥數(shù)量與患者干眼發(fā)生率有關(guān)。見(jiàn)表3。

    表3 用藥時(shí)間和聯(lián)合用藥數(shù)量與患者干眼之間的相關(guān)性Tab 3 Correlation of medication time and number with dry eye

    3 討論

    速激肽家族屬于一種神經(jīng)肽,是存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物體內(nèi)的進(jìn)化保守的肽家族,由神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生無(wú)活性的前速激肽元在翻譯后加工成為不同的神經(jīng)肽。研究發(fā)現(xiàn)速激肽(tachykinins)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中通過(guò)與G 蛋白耦聯(lián)的受體相互作用可以作為正常細(xì)胞的潛在生長(zhǎng)因子。而速激肽家族第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員是SP,1931年Von Euler 和Gaddum 在馬的小腸和腦中發(fā)現(xiàn)一種能引起腸平滑肌收縮和血壓下降的粉末狀物質(zhì),由于當(dāng)時(shí)不知道其化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu),于是按英文名稱的第一個(gè)字母命名為SP[6]。雖然早在1936年就已經(jīng)認(rèn)識(shí)到SP 是一種多肽物質(zhì),但直到1970年才由Chang 等[7]從下丘腦中分離和純化了SP,進(jìn)而闡明了其結(jié)構(gòu)。

    SP 廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中,研究發(fā)現(xiàn),在正常角膜組織中,三叉神經(jīng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)多分布在位于上皮下的淺基質(zhì)層內(nèi),有研究采用免疫熒光法等技術(shù)觀察到在角膜上存在分泌SP 的神經(jīng)末梢[8-9]。在創(chuàng)傷后由感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放SP 到周圍組織中,成為神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控傷口愈合的重要介質(zhì);還有文獻(xiàn)報(bào)道,它還參與了神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。目前,已有研究發(fā)現(xiàn)淚液中不同的SP 質(zhì)量濃度關(guān)聯(lián)到一定程度的眼表功能失調(diào)[10],例如在變應(yīng)性結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎患者淚液中SP 質(zhì)量濃度明顯增加[11],而角膜知覺(jué)減退眼和對(duì)側(cè)健眼相比SP 的質(zhì)量濃度是降低的,并且在糖尿病性角膜炎患者中SP 的質(zhì)量濃度比正常人亦降低[11]。那么SP在青光眼用藥以及干眼發(fā)生之間起著什么作用呢?

    本研究采用ELISA 檢測(cè)SP 在正常人和接受藥物治療青光眼患者淚液中的質(zhì)量濃度并作比較,對(duì)照組淚液中SP 的質(zhì)量濃度和Yamadda 等[12]研究的正常人淚液中SP 的質(zhì)量濃度是一致的。結(jié)果表明接受藥物治療青光眼患者淚液中SP 的質(zhì)量濃度明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這說(shuō)明對(duì)青光眼患者進(jìn)行藥物治療時(shí),會(huì)降低其淚液中SP 的質(zhì)量濃度。我們還發(fā)現(xiàn)在用藥時(shí)間上,用藥時(shí)間大于3月組患者淚液中SP 的質(zhì)量濃度低于用藥時(shí)間小于等于3月組,這說(shuō)明隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng),藥物會(huì)降低淚液中SP 的質(zhì)量濃度;在用藥種類上,單獨(dú)用藥組的質(zhì)量濃度、聯(lián)合兩種用藥組的質(zhì)量濃度和聯(lián)合3 種用藥組的質(zhì)量濃度三者之間存在明顯的差異,可以看出隨著用藥種類的增加,SP 的質(zhì)量濃度會(huì)降低。而這種改變就可能與抗青光眼藥物治療的時(shí)間長(zhǎng)短、藥物種類有關(guān)。又有文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期應(yīng)用0.25%噻嗎洛爾、0.25%倍他洛爾和0.1%地匹福林滴眼液會(huì)縮短淚膜的破裂時(shí)間,促進(jìn)結(jié)膜上皮細(xì)胞向鱗狀上皮轉(zhuǎn)化,引起眼干等不適癥狀[13-15],從而降低青光眼患者生活質(zhì)量[15]。筆者推測(cè)由于局部抗青光眼藥物治療會(huì)對(duì)眼表淚液的正常分泌產(chǎn)生影響,抗青光眼藥物作用于眼表,藥物中添加的防腐劑可損害淚膜的脂質(zhì)層,導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降;同時(shí),由于長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞的損害,黏液分泌減少,進(jìn)一步引起B(yǎng)UT 縮短、淚液分泌減少;抗青光眼藥物也對(duì)結(jié)膜和角膜細(xì)胞產(chǎn)生毒性副作用,影響眼表三叉神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能,使角膜表面三叉神經(jīng)末梢數(shù)目減少,從而產(chǎn)生SP 減少,影響SP 的正常質(zhì)量濃度和功能的發(fā)揮,出現(xiàn)眼部不適和干眼癥。因此,接受抗青光眼藥物治療會(huì)導(dǎo)致淚液中SP 濃度的下降,并且一定程度上與眼表功能失調(diào)有密切關(guān)聯(lián)。

    本試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在藥物治療組患者中有25例被診斷為干眼,對(duì)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度與干眼進(jìn)行Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)藥物治療組淚液SP 質(zhì)量濃度與干眼之間呈負(fù)相關(guān),即隨著淚液中SP 的降低就有可能會(huì)導(dǎo)致干眼發(fā)生率的升高,提示SP 對(duì)眼表可能發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)并具有穩(wěn)定眼表的作用。這與Nagano 等[16]研究發(fā)現(xiàn)相符,他們發(fā)現(xiàn)在去三叉神經(jīng)的神經(jīng)性角膜炎的動(dòng)物模型中看到淚液分泌降低,角膜敏感度喪失,上皮屏障功能損害,上皮傷口愈合延遲,用SP 和IGF-1 處理后提高了上皮屏障功能,刺激了角膜上皮傷口愈合。研究可以看出由三叉神經(jīng)末端釋放的SP 在角膜發(fā)揮了重要的營(yíng)養(yǎng)作用。由此筆者推測(cè)由于淚液分泌SP 減少,從而導(dǎo)致了淚膜穩(wěn)定性差,以致青光眼藥物治療時(shí)干眼發(fā)生率上升。在用藥時(shí)間和聯(lián)合用藥數(shù)量與患者干眼之間的相關(guān)性研究中筆者發(fā)現(xiàn)用藥時(shí)間和用藥種類與干眼發(fā)生率負(fù)相關(guān),即用藥時(shí)間增加和用藥種類增多會(huì)導(dǎo)致干眼發(fā)生率的升高。

    綜上,筆者認(rèn)為SP 和淚膜的穩(wěn)定有一定的關(guān)系,在用藥與干眼的發(fā)生之間都存在密切聯(lián)系。因此,當(dāng)確診為青光眼患者用藥時(shí),應(yīng)關(guān)注藥物對(duì)眼表造成不適,當(dāng)藥物對(duì)眼部造成損傷[17],出現(xiàn)眼部干燥不適時(shí),在臨床用藥中應(yīng)控制好用藥時(shí)間和用藥的種類數(shù),同時(shí)考慮點(diǎn)用含有SP 營(yíng)養(yǎng)的滴眼液,促進(jìn)組織修復(fù)同時(shí)改善眼部不適癥狀,提高青光眼患者生活質(zhì)量[18]。

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