菊花小包裝飲片的壓制工藝研究

盛 蓉，宋 英，管 娜，陳 佳

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川成都 610072;2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都 610075)

菊花為臨床常用藥，也是花類藥材的代表，具有散風(fēng)清熱，平肝明目的功效［1］。由于菊花密度較小，流動(dòng)性差，普通飲片不利于定量小包裝和藥房調(diào)劑［2-4］。壓制飲片是一種新的專利技術(shù)，其采用物理壓縮法，將飲片制成一定性狀，用一定的包裝材料封裝，由配方藥師直接調(diào)配而無需稱量的一種新型飲片。本實(shí)驗(yàn)選用菊花進(jìn)行壓制工藝研究，為小包裝中藥飲片的壓制工藝研究提供示范。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 中藥飲片壓制機(jī)(成都力士液壓制造有限公司);JA2003電子天平(上海精密儀器有限公司);101A-3干燥箱(上海一恒科技有限公司);MA35快速水分測定儀(塞多利斯)。HP1100型高效液相色譜儀(美國惠普)，四元泵，DAD檢測器，HP化學(xué)工作站;BP211D型分析天平(德國賽多利斯);AS10200超聲波清洗器(天津奧特賽斯儀器有限公司)。

1.2 試藥 菊花藥材購自四川省中藥飲片有限責(zé)任公司，產(chǎn)地四川，批號(hào)110311，經(jīng)檢驗(yàn)符合《中國藥典》2010年版一部“菊花”項(xiàng)下有關(guān)的規(guī)定。綠原酸(110753-200413，中國藥品生物制品檢定所);水為重蒸餾水，乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 正交設(shè)計(jì)考察菊花壓制工藝

2.1.1 壓制規(guī)格的確定 通過對(duì)本院兩年11472張?zhí)幏剑?7個(gè)科室的統(tǒng)計(jì)，含有菊花的處方共583張，占總處方的5.09%，用量最多的規(guī)格為 15 g，共 296張?zhí)幏?，?0.77%。根據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，菊花臨床常用劑量為15 g，因此，本實(shí)驗(yàn)菊花的壓制規(guī)格為15 g。

2.1.2 壓制工藝的考察

2.1.2.1 因素水平的確定 通過預(yù)試驗(yàn)，確定影響壓制效果的主要因素有壓制時(shí)間、壓制壓力、藥材水分。按L9(34)進(jìn)行正交試驗(yàn)，優(yōu)選菊花壓制飲片的制備工藝。因素水平設(shè)計(jì)見表1。

表1 菊花壓制工藝因素水平

2.1.2.2 供試品的制備 取同一批號(hào)菊花藥材共9份，每份15 g，按因素水平表控制飲片水分、壓力和壓制時(shí)間，用中藥飲片壓制機(jī)壓制成型，即得。

2.1.2.3 正交試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo) 根據(jù)壓制飲片性質(zhì)，選擇對(duì)其成型影響較大的外觀、1 h體積差及硬度為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行綜合加權(quán)評(píng)分。

外觀的評(píng)定:對(duì)壓制后迅速脫模的壓制飲片進(jìn)行外觀成型情況評(píng)價(jià)。壓制飲片脫模后成型好、無散落為5分;壓制飲片脫模后成型較好、有極少散落為4分;壓制飲片脫模后可以成型、有較多散落為2分;壓制飲片脫模后不能成型為0分。

1 h體積差的測定:將壓制飲片在未包裝情況下，用游標(biāo)卡尺分別于壓制出模及放置1 h情況下測定其厚度(h)，以及壓制飲片的直徑(d)，計(jì)算1 h體積差。計(jì)算公式:

V體積差=π(d后/2)2h后－ π(d前/2)2h前

d后:壓制飲片放置1 h測定的壓制飲片直徑;h后:壓制飲片放置1 h測定的壓制飲片厚度。

d前:壓制飲片壓制出模立即測定的壓制飲片直徑;h前:壓制飲片壓制出模立即測定的壓制飲片厚度。

硬度的測定:將壓制飲片置2 m的高度自由落體，觀察其脫落狀態(tài)，并測定自由落體前后壓制飲片質(zhì)量。計(jì)算其脫落質(zhì)量，作為評(píng)價(jià)壓制飲片硬度的指標(biāo)。

2.1.2.4 正交試驗(yàn)結(jié)果 試驗(yàn)結(jié)果見表2，外觀分析見圖1，方差分析見表3。

表2 壓制工藝條件正交試驗(yàn)結(jié)果

圖1 菊花壓制飲片正交試驗(yàn)外觀圖

表3 方差分析

直觀分析表明，影響菊花壓制飲片成型的因素中，C(藥材水分)＞A(壓制壓力)＞B(壓制時(shí)間)。方差分析表明，C(藥材水分)的P值為0.003＜0.01，對(duì)菊花壓制飲片成型具有極顯著影響，A(壓制壓力)的P值為0.019＜0.05，對(duì)菊花壓制飲片成型具有顯著影響，優(yōu)選的壓制工藝為A3B2C3，即壓力20 MPa，壓制時(shí)間2 min，藥材水分14%。

2.1.3 驗(yàn)證試驗(yàn) 為考察優(yōu)選工藝的穩(wěn)定性及可行性，按照優(yōu)選的工藝條件進(jìn)行3次驗(yàn)證試驗(yàn)。結(jié)果見表4。

表4 壓制工藝驗(yàn)證試驗(yàn)(n=3)

結(jié)果表明，測得值與優(yōu)選的正交試驗(yàn)結(jié)果相近，說明該壓制工藝合理可行，穩(wěn)定可靠，可作為菊花的壓制工藝條件。

2.2 綠原酸溶出曲線比較［5］按照優(yōu)選的工藝條件進(jìn)行菊花壓制飲片的制備。采用回流提取法，以綠原酸為評(píng)價(jià)指標(biāo)，用高效液相色譜法測定，分別考察菊花壓制前后不同提取時(shí)間綠原酸量，并繪制綠原酸溶出曲線。

2.2.1 色譜條件 依利特-C18色譜柱(150 mm×4.6 mm，5μm);流動(dòng)相為乙腈－0.1%磷酸溶液(10∶90);體積流量1 mL/min，檢測波長328 nm，柱溫30℃，進(jìn)樣量10μL;理論塔板數(shù)按綠原酸峰計(jì)算不低于1000。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 取綠原酸對(duì)照品適量，精密稱定，置50 mL棕色量瓶中，加70%甲醇制成每1mL含0.3 mg的對(duì)照品貯備液。精密量取對(duì)照品貯備液1、2、5、10、15 mL至25 mL棕色量瓶中，用70%甲醇定容，搖勻。按2.2.1項(xiàng)下色譜條件測定，以綠原酸峰面積(Y)為縱坐標(biāo)，濃度(X)為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程:Y=17788.1079X－1.7103243(r=1.0000)。結(jié)果表明，綠原酸在12～180μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.2.3 溶出曲線的測定 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取綠原酸對(duì)照品適量，置棕色量瓶中，加70%甲醇制成每1 mL含40μg的溶液，即得(10℃以下保存)。

供試品溶液的制備 分別取壓制前后菊花飲片各45 g，置斜三口圓底燒瓶中，加水900 mL，回流提取，分別在3、6、9、18、30、45、60 min取藥液10 mL，同時(shí)補(bǔ)加同溫介質(zhì)10 mL。將上述取出的藥液過濾，放冷，分別精密吸取5 mL置25 mL棕色量瓶，加甲醇定容，搖勻，微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續(xù)濾液，按2.1.1項(xiàng)下色譜條件測定綠原酸量，試驗(yàn)結(jié)果見表5，溶出曲線見圖2。

表5 綠原酸溶出測定結(jié)果(，n=3)

表5 綠原酸溶出測定結(jié)果(，n=3)

)3 min 6 min 9 min 18 min 30 min 45 min 60 min未壓制飲片 1.80±0.523 2.21±0.125 2.45±0.287 2.83±0.12樣品 綠原酸/(mg·L－1 0 2.89±0.92 3.12±0.289 3.14±0.540壓制飲片 2.10±0.745 2.50±0.288 2.75±0.210 2.99±0.110 3.07±0.67 3.16±0.278 3.20±0.421

由表5、圖2可知，菊花壓制前后綠原酸溶出曲線基本一致，壓制飲片中綠原酸量在不同提取時(shí)間均比壓制前略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

3.1 壓制飲片是針對(duì)小包裝飲片中全草、葉、花類等，由于質(zhì)地松、體積大、粉塵大，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、倉儲(chǔ)和藥房調(diào)劑各方面出現(xiàn)了極大的困難而研究開發(fā)出的一種新型飲片，已獲國家實(shí)用新型專利，目前在四川成都建立了生產(chǎn)線，部分壓制飲片已應(yīng)用于醫(yī)院臨床配方。

圖2 菊花飲片溶出度曲線圖

3.2 2010年版《中國藥典》一部“菊花”項(xiàng)下，規(guī)定菊花藥材水分不得超過15%，結(jié)合預(yù)試結(jié)果，在正交設(shè)計(jì)中，將水分的考察水平設(shè)計(jì)為8%、11%、14%。

3.3 根據(jù)壓制飲片性質(zhì)，選擇對(duì)其成型影響較大的外觀、1 h體積差及硬度為評(píng)價(jià)指標(biāo)。預(yù)試中發(fā)現(xiàn)，若壓制飲片在未包裝的情況下放置1 h后，其厚度、體積等外觀形態(tài)變化已不顯著，故選擇1 h體積差作為放置后外觀變化的評(píng)價(jià)指標(biāo)。因1 h體積差、硬度對(duì)后期飲片的包裝、湯劑煎煮等生產(chǎn)和臨床應(yīng)用有較大影響，故將其權(quán)重系數(shù)各設(shè)定為50%、30%。

3.4 中藥飲片壓制機(jī)為自主研發(fā)，該壓制設(shè)備已獲國家實(shí)用新型專利。該壓制設(shè)備的壓制壓力，壓制時(shí)間和壓制規(guī)格均可調(diào)節(jié)。在相同壓力、水分的條件下，改變壓制規(guī)格，只需改變壓制時(shí)間即具有良好的可壓性。

3.5 溶出曲線相似性評(píng)價(jià)采用f因子比較法［6-7］，以未壓制菊花飲片為參比，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:若差異系數(shù)f1=0～15或相似系數(shù)f2=50～100范圍，表明兩個(gè)不同工藝的飲片沒有顯著差異。實(shí)驗(yàn)結(jié)果，f1=11.302，f2=99.95，表明菊花飲片壓制前后綠原酸溶出無顯著差異，壓制飲片沒有改變飲片內(nèi)在質(zhì)量。

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