• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    (S)-3-氨基奎寧二鹽酸鹽的制備及拆分

    2013-10-30 07:33:20可成友
    關(guān)鍵詞:羥胺奎寧鹽酸鹽

    李 波, 可成友

    (沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥與生物工程學(xué)院,遼寧沈陽(yáng) 100142)

    (S)-3-氨基奎寧二鹽酸鹽化學(xué)名為(S)-1-氮雜環(huán)[2.2.2]辛-3-胺二鹽酸鹽,是合成帕諾洛司瓊、阿扎司瓊等消化系統(tǒng)藥的重要中間體.目前國(guó)內(nèi)該化合物的制備需要用到手性胺,而且生成亞胺后,用催化氫化還原,需要用到鉑等貴重金屬催化,成本較高.本文所用反應(yīng)試劑便宜易得,操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)率高,品質(zhì)好.其合成方法是:以3-奎寧酮鹽酸鹽為原料,由3-奎寧酮與鹽酸羥胺作用,生成3-奎寧酮肟后,在醇溶液中用金屬鈉還原,從而得到外消旋的3-奎寧胺,再用L-酒石酸在甲醇和乙醇的混合溶劑中拆分,并對(duì)L-酒石酸進(jìn)行了回收.

    具體合成路線[1-2]如下:

    其中,3-奎寧酮鹽酸鹽可根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[3-4]自行合成.

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與藥品

    3-奎寧酮鹽酸鹽,ABCR Gmbh& Co.kgin Schlehert;鹽酸羥胺,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑廠;金屬鈉,上海振興化工廠;熔點(diǎn)儀,RY-1型,天津市分析儀器廠;數(shù)字式自動(dòng)旋光儀,上海精密科學(xué)儀器有限公司.其它試劑均為化學(xué)純或分析純.

    1.2 樣品制備

    1.2.1 3-奎寧酮的制備

    將適量的8 mol/L的碳酸鈉溶液加入到3-奎寧酮鹽酸鹽(15.5 g,96 mmol)中,至pH值到10左右.用乙酸乙酯(80 mL)提取5次,合并的有機(jī)相轉(zhuǎn)入加有MgSO4的錐形瓶中,干燥過(guò)夜.然后過(guò)濾,將濾液減壓濃縮,干燥,得到白色粉末固體3-奎寧酮8.6 g,收率:71.2%,mp:138~139℃(文獻(xiàn)值:140℃).

    1.2.2 3-奎寧酮肟的制備

    向250 mL的單口瓶中加入16.2 g(0.1 mol)化合物1(3-奎寧酮鹽酸鹽),再依次加入無(wú)水乙醇、無(wú)水乙酸鈉、蒸餾水2~3 mL、鹽酸羥胺,玻璃棒攪拌,之后將溶液倒入25 mL恒壓滴液漏斗中,自然降溫到25℃,用玻璃棒研磨三口瓶底,可見(jiàn)溶液中隨即有白色固體析出.靜置30 min,抽濾,濾餅用5 mL水洗3次,濾餅干燥后得到13.5 g白色固體,產(chǎn)率為80%.

    1.2.3 3-氨基奎寧消旋體的制備

    向250 mL的三口燒瓶中加入2.2 g(13.6 mmol)3-奎寧酮肟、正丙醇,磁力攪拌10 min,配上冷凝管且上接油鼓泡器,隔絕空氣回流.取金屬鈉分次加入,反應(yīng)劇烈,回流明顯,投料后繼續(xù)回流,TLC跟蹤反應(yīng).待反應(yīng)液冷卻后加入乙醇,繼續(xù)反應(yīng)1 h,淬滅反應(yīng),加入100 mL正丙醇稀釋.將反應(yīng)液緩慢倒入燒杯中或降溫至室溫,緩慢加入醋酸中和至中性,過(guò)濾得醋酸鈉.之后將母液濃縮至干,加入10 mL丙酮溶解,過(guò)濾除去殘留的醋酸鈉,母液中通入氯化氫氣體,有白色固體析出,過(guò)濾,固體用丙酮洗滌,將白色固體真空干燥得產(chǎn)品1.9 g,產(chǎn)率為80%.

    1.2.4 S-(3)-氨基奎寧二鹽酸鹽的制備

    向單口瓶中加入用碳酸鉀解析后的鹽酸鹽2.0 g,用移液管移取10 mL甲醇、10 mL乙醇,混合后加入到單口瓶中,磁力攪拌5 min后,加入L-酒石酸,油浴加熱使之回流,完全溶解后,繼續(xù)回流30 min,自然冷卻至室溫,有大量黃白色固體析出,靜置約12 h,抽濾,濾餅用2 mL的乙醇洗滌2次,干燥之后得到4 g黃白色固體,在甲醇溶液中重結(jié)晶之后用碳酸鉀解析,過(guò)濾,母液減壓濃縮至干后再用甲醇溶解,再過(guò)濾,向?yàn)V液中通入氯化氫氣體,重結(jié)晶后得產(chǎn)品0.8 g(=24.1°(C=1,H2O),文獻(xiàn)值=24.2(C=1,H2O)).mp:313~315℃.

    2 結(jié)果與討論

    2.1 不同堿解析對(duì)肟產(chǎn)率的影響

    原料1(3-奎寧酮鹽酸鹽)的投料量為10 mmol,鹽酸羥胺的投料量為12 mmol,堿的投料量為12 mmol,其中碳酸鉀以6 mmol計(jì).溶劑為乙醇和水,反應(yīng)溫度為90~100℃.TLC跟蹤至原料1點(diǎn)消失為止.反應(yīng)中用不同的堿解析對(duì)產(chǎn)率有一定的影響(見(jiàn)表1),其中以弱堿醋酸鈉的影響最大.醋酸鈉的價(jià)格便宜,儲(chǔ)存方便,因此,理想的解析堿為醋酸鈉.

    表1 不同堿解析對(duì)產(chǎn)率的影響Table 1 The influence of alkali types to the yield

    2.2 不同堿用量對(duì)肟產(chǎn)率的影響

    原料1(3-奎寧酮鹽酸鹽)的投料量為10 mmol,鹽酸羥胺的投料量為12 mmol,溶劑為乙醇和水,反應(yīng)溫度為90~100℃,改變堿的用量,其對(duì)反應(yīng)的影響如表2所示.TLC跟蹤反應(yīng)至原料1點(diǎn)消失為止.由表2可以看出:相對(duì)于酮的摩爾量為1.2倍量的堿,可以完全解析鹽酸羥胺,而且反應(yīng)產(chǎn)率較高,是理想的投料比.

    表2 堿的用量對(duì)反應(yīng)的影響Table 2 The influence of alkali dosage to the yield

    2.3 鹽酸羥胺用量對(duì)肟產(chǎn)率的影響

    原料1(3-奎寧酮鹽酸鹽)的投料量為10 mmol,醋酸鈉解析,用量與鹽酸羥胺相同,溶劑為乙醇與水,反應(yīng)溫度為90~100℃.TLC跟蹤反應(yīng)至原料1點(diǎn)消失為止.由表3可以看出:1.2倍量的鹽酸羥胺的用量可以使原料完全反應(yīng),并且反應(yīng)產(chǎn)率較高,是理想的投料比.

    表3 鹽酸羥胺用量對(duì)反應(yīng)的影響Table 3 The influence of hydroxylamine hydrochloride dosage to the yield

    2.4 溶劑配比對(duì)肟產(chǎn)率的影響

    原料1(3-氨基奎寧鹽酸鹽)的投料量為10 mmol,鹽酸羥胺的投料量為12 mmol,醋酸鈉解析,投料量為12 mmol,溶劑配比是原料1的5倍,如1 g原料1加入5 mL乙醇、2.5 mL水,為V(乙醇)∶V(水)=2∶1,依此類(lèi)推,反應(yīng)溫度為90~100℃.TLC跟蹤反應(yīng)至原料1點(diǎn)消失為止.溶劑配比對(duì)反應(yīng)的影響如表4所示.

    表4 溶劑配比對(duì)反應(yīng)的影響Table 4 The influence of solvent ratio to the yield

    由表4可以看出:乙醇與水的配比為2∶1和4∶3時(shí),反應(yīng)產(chǎn)率較高.為了在反應(yīng)中盡量減少溶劑,控制成本,選擇乙醇與水的配比為2∶1作為理想的溶劑配比.

    2.5 還原劑的選擇

    由于金屬?gòu)?fù)氫化合物還原反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)少及產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn),其是廣泛使用的還原劑.考察硼氫化鈉、四氫鋁鋰、硼氫化鉀等不同復(fù)氫化合物還原劑及金屬鈉、金屬鐵還原劑(由肟到胺常用),結(jié)果見(jiàn)表5.由表5可以看出:四氫鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀并非是此反應(yīng)的良好還原劑,金屬鐵也不能還原,在上述還原反應(yīng)中,TLC跟蹤顯示,并沒(méi)有其它重排等主要的副產(chǎn)物生成,金屬鈉還原,產(chǎn)率較高,是理想的還原劑.

    表5 還原劑的選擇Table 5 The choice of reductant

    2.6 消旋體的拆分

    利用手性酸與3-氨基奎寧成鹽,由于兩種構(gòu)型的鹽在溶劑中的溶解度不同,分離得到了單構(gòu)型的鹽.用L-酒石酸拆分3-氨基奎寧,溶劑為5倍量,V(甲醇)∶V(乙醇)=1∶1,回流后,緩慢降溫至5 ~8℃,得到S-3-氨基奎寧,產(chǎn)率40%.并對(duì)拆分劑L-酒石酸的回收也進(jìn)行了研究:向水層中依次加入適量 HCl、BaCl2、H2SO4,硫酸鋇白色沉淀析出,酒石酸溶于水,抽濾后冰凍,有大量酒石酸晶體析出,達(dá)到了回收的目的.氣相分析每一個(gè)樣品,需要時(shí)間為35 min左右,出峰時(shí)間在29.5 min,EE值99%,兩種構(gòu)型可以完全分開(kāi).消旋體、S-構(gòu)型GC圖譜如圖1、圖2所示.L-酒石酸拆分后,重結(jié)晶后解析,衍生進(jìn)針.

    圖1 消旋體GC圖譜Fig.1 The GC of racemate

    圖2 S-構(gòu)型GC圖譜Fig.2 The GC of S-configuration

    3 結(jié)論

    (1)優(yōu)化了(S)-3-氨基奎寧二鹽酸鹽的合成工藝,以3-奎寧酮鹽酸鹽為原料,與1.2倍量鹽酸羥胺反應(yīng),乙酸鈉解析鹽酸羥胺,5倍量V(乙醇)∶V(水)=2∶1 為溶劑,生成中間體 3-奎寧酮肟,之后在正丙醇中用金屬鈉還原,得到3-氨基奎寧,與鹽酸成鹽后,提純,總產(chǎn)率95%.

    (2)肟易吸潮,濃縮至干后盡快使用;胺化反應(yīng),注意試劑的干燥,水分不利于反應(yīng)的進(jìn)行.

    (3)采用可回收的拆分劑替代昂貴的金屬催化[5]反應(yīng),節(jié)省資源的同時(shí)達(dá)到了較好的效果.

    [1] Kalpana Bhandan,Shipra Sivastava,Ginja Shankar.Synthesis of Tetrahydronapthyl Thioureas as Potent Appetite Suppressants[J].Bio.Med.Chem,2004,12(15):4189-4196.

    [2] John T Colyer,Neil G Anderson,Jason S Tedrow.Reversal of Diastereofacial Selectivity in Hydride Reductions of N-tert-butanesulfinyl Imines[J].J.Org.Chem,2006,71:6859-6862.

    [3] Christopher J Swain,Eileen M Sewad.Identification of a Series of 3-(Benzyloxy)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Human NH1Antagonists[J].J.Med.Chem,1995,38:4793-4805.

    [4] Antonio Morreale,Enrique Galvez-Ruano,Isabel Iriepa Canalda.Arylpiperazines with Serotonin-3-antagonist Activity[J].J.Med.Chem,1998,41:2029-2039.

    [5] 劉玉海,王德才.S-3-氨基奎寧二鹽酸鹽的合成[J].化工時(shí)刊,2005,19(2):12-13.

    猜你喜歡
    羥胺奎寧鹽酸鹽
    Klebsiella oxytoca EN-B2高效轉(zhuǎn)化羥胺和亞硝態(tài)氮的影響因素研究
    單甲脒鹽酸鹽高效液相色譜分析方法
    微波輔助羥胺降解全氟辛酸
    利用羥胺實(shí)現(xiàn)城市污水短程硝化最優(yōu)投加點(diǎn)選擇
    鹽酸羥胺的合成與生產(chǎn)方法
    基于LC-MS/MS的咖啡??鼘幩岙悩?gòu)體鑒別方法研究
    光學(xué)純(R)-3-奎寧醇制備技術(shù)研究進(jìn)展
    帶孕尋侶:放縱的愛(ài)情喲,你別跑!
    1,4-硫氮雜庚烷鹽酸鹽的簡(jiǎn)便合成
    聚六亞甲基胍基鹽酸鹽的合成
    庆安县| 凉城县| 固镇县| 宜兰市| 屏东县| 修武县| 新竹县| 若尔盖县| 乌恰县| 东辽县| 田阳县| 丽江市| 绥化市| 阳山县| 红安县| 宣汉县| 韩城市| 金平| 巴彦淖尔市| 蒙山县| 郧西县| 通州市| 湖南省| 平湖市| 广昌县| 民县| 广平县| 大石桥市| 嫩江县| 临颍县| 安达市| 襄樊市| 禄劝| 白银市| 会理县| 当阳市| 阿克陶县| 且末县| 封开县| 永昌县| 和田市|