嗅覺功能障礙的診斷與治療

張 偉 張 羅，2*

(1.教育部耳鼻咽喉頭頸外科重點實驗室，北京市耳鼻咽喉科研究所，北京100005;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京100730)

嗅覺在人類的情感、學(xué)習(xí)記憶等各種生理及心理狀態(tài)中均發(fā)揮著重要作用。正常的嗅覺感受不僅能愉悅心情，也能幫助人們避開危險，嗅覺不好會影響食欲，某些嗅覺障礙(如嗅覺相關(guān)癥候)甚至有可能影響人與人之間的關(guān)系。

嗅覺感知系統(tǒng)的完整性是保證嗅功能正常的物質(zhì)基礎(chǔ)。嗅細(xì)胞存在于鼻腔最上端的嗅上皮內(nèi)，為鼻甲的隆起遮擋著。帶有氣味的空氣進(jìn)入鼻腔后，經(jīng)鼻甲的阻擋以回旋式氣流方式接觸到嗅感受器，鼻甲肥厚、鼻腔占位性病變、亦或其他結(jié)構(gòu)異常都會影響氣流接觸嗅感受器，鼻部炎性反應(yīng)等可導(dǎo)致嗅覺感受器的病理改變，造成不同程度的嗅覺功能障礙。嗅覺功能異常不僅影響生活質(zhì)量，還可能是某些疾病的前兆。導(dǎo)致嗅功能障礙的病因不同，治療方法也不同，需要耳鼻咽喉科、精神科、神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生共同關(guān)注［1］。

1 嗅覺功能障礙發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)想

嗅覺減退可直接導(dǎo)致患者生存質(zhì)量下降，如在食物燒焦和天然氣泄漏時不能及時發(fā)現(xiàn)而致潛在危險，由于嗅覺障礙直接導(dǎo)致食欲的異常，進(jìn)而引起營養(yǎng)不均衡和體質(zhì)改變等。人群中嗅覺障礙自報患病率15.3%，實際患病率更高，20歲及以上人群中嗅覺障礙總發(fā)生率19.1%，50歲以上人群高達(dá)24.5%［2－7］。自報患病率與實際患病率存在差異，可能因為部分人特別是老年人往往不能及時察覺自己的嗅覺減退。因此，定期嗅功能檢查有助于及時發(fā)現(xiàn)疾患并給與恰當(dāng)?shù)闹委煟?］。

從群體性講，女性嗅覺通常好于男性，這種差異在年輕人和老年人中尤為明顯，推測可能與激素水平有關(guān)。嗅覺分辨能力與年齡呈負(fù)相關(guān)。頭部外傷、自身免疫性疾病、以及毒物暴露等，都可能導(dǎo)致嗅功能異常。嗅覺功能減退常見于鼻炎鼻竇炎等急慢性鼻部炎性反應(yīng)性疾?。?］。

2 嗅覺功能障礙的主要原因

多種原因可致嗅覺功能障礙，如癲癇、鼻息肉、糖尿病、抑郁、聽力障礙、抽煙、中風(fēng)、鼻塞或上氣道感染后等［2－3］，其中，上呼吸道感染、鼻/鼻竇疾病和頭顱外傷位居前三，分別占到全部病因的18% ～45%、7% ～56%，和8% ～20%，此外，毒物或藥物(2% ～6%)和先天性(0% ～4%)因素也占有一定比例［10－15］。在患病人群中老年人和男性相對居多［2－3］，詳見表1。

表1 常見導(dǎo)致嗅功能障礙的原因［9］Tab.1 Causes of olfactory disorder［9］

3 嗅覺功能評估手段

3.1 主觀嗅功能檢測

雖然目前臨床上存在著多種嗅功能主觀檢測方法，但其標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)程遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于視覺和聽覺的檢測手段［9］。目前美國臨床最常用的是標(biāo)準(zhǔn)微膠囊嗅功能試驗(university of pennsylvania smell identification test，UPSIT)，采用的是一種由40個氣味組成的“劃擦－聞味”檢測卡，受試者每劃擦一張氣味卡，只需要從4種備選答案中辨別出是哪一種氣味，屬于粗略定性的檢測方法。另一類常用的檢測方法是對某個特定氣味的察覺/感知閾值的評估，即通過給受試者一系列氣味濃度遞增的嗅素逐個聞，以找出能夠明確嗅到的最低濃度，如 T＆T嗅覺測試法、Sniffin－sticks測試法、丁醇閾值測試法。此外，以視覺模擬量表模式(visual analog scale，VAS)來評價嗅覺功能損害程度也在臨床中有一定應(yīng)用，但評估效果的滿意度較差。最近，一款名為Sniff－OLAF軟件的開發(fā)，使得Sniff檢測結(jié)果得以數(shù)字化，便于結(jié)果分析與統(tǒng)計［16］。

3.2 客觀嗅功能檢測

客觀嗅覺功能檢測法主要包括:嗅覺事件相關(guān)電位(olfactory event－related potential，OERPs)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等。前者是由氣味劑刺激嗅黏膜，應(yīng)用計算機(jī)疊加技術(shù)，按照國際標(biāo)準(zhǔn)10/20法在頭皮特定部位記錄到的特異腦電位，以能記錄到P2波的最小刺激量作為OERPs刺激反應(yīng)閾，可在一定程度上反映嗅功能損傷的程度和范圍［17］。MRI影像學(xué)對評價嗅覺異常有幫助。對照性研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺喪失時間越長，嗅球體積越?。?8－19］。

3.3 放射性核素成像技術(shù)

嗅覺障礙主要可分為外周性損害和中樞性損害。目前常用的電生理和神經(jīng)生理檢測技術(shù)雖然能幫助人們識別和確診嗅覺障礙的存在，但在區(qū)分中樞性和外周性方面還存在局限性。放射性嗅素分子核成像技術(shù)有助于鑒別嗅功能損害的部位［20］。

4 嗅覺障礙(dysosmia)的分類［9］

依據(jù)受損部位不同可分為中樞性或外周性嗅功能障礙，中樞性原因可以與產(chǎn)生氣味感知的腦細(xì)胞區(qū)域功能異常相關(guān)。外周性損害主要包括鼻腔阻塞、嗅細(xì)胞損害等。按性質(zhì)不同可大致分為兩大類:① 量的異常:表現(xiàn)為失嗅(anosmia)或嗅覺減退(hyposmia);②質(zhì)的異常:嗅覺扭曲(distortion)，可表現(xiàn)為嗅覺倒錯(parosmia)、幻嗅(phantosmia，hallucination)，多見于癲癇和偏頭痛患者。按致病原因分為:外傷性、病毒感染后、藥物性、中毒性、炎性反應(yīng)等。腫瘤、放射線、喉全切后(鼻腔曠置后的用進(jìn)廢退)等亦可造成不同程度的嗅覺減退或全部喪失。按發(fā)病時間分為:先天性和后天性嗅功能障礙。

4.1 鼻源性嗅覺功能障礙

泛指由鼻部疾患導(dǎo)致的嗅功能障礙，最常見的致病因素是氣道阻塞和黏膜炎性反應(yīng)［9］。在慢性鼻竇炎合并鼻息肉患者中，常有不同程度的嗅功能障礙甚至失嗅，那么，是否去除了鼻息肉的機(jī)械性堵塞就能改善嗅覺呢?臨床研究［21］顯示，其中相當(dāng)一部分病例，即使在完全去除了息肉后嗅覺仍然欠佳，這也間接表明急慢性黏膜炎性反應(yīng)本身在導(dǎo)致嗅覺障礙中的重要性。在慢性鼻竇炎時嗅區(qū)黏膜可見嗅上皮受侵蝕(erosion)，嗅感覺神經(jīng)元數(shù)量下降和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤增多［22］。本課題組通過比較127慢性鼻竇炎鼻息肉患者內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)前后鼻氣道阻力和嗅功能結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鼻內(nèi)鏡術(shù)后二者的改善率分別為93.4%和71.9%。二者并非呈現(xiàn)平行關(guān)系，說明了鼻腔阻塞并非是造成嗅覺功能減退的唯一原因，并發(fā)現(xiàn)炎性反應(yīng)包括過敏性因素也是影響嗅功能的主要原因之一［23］。

4.2 病毒感染后嗅覺障礙(post-viral infection olfactory disorders，PVOD)

臨床上不乏一次感冒后嗅覺喪失的病例。急性期短暫的嗅覺減退往往由于黏膜炎性反應(yīng)分泌物增多導(dǎo)致。但急性期過后仍然持續(xù)的嗅覺障礙往往提示黏膜感染與異常修復(fù)過程的發(fā)生［24－25］:病毒直接破壞嗅上皮，修復(fù)過程中嗅上皮被呼吸上皮所取代，或發(fā)生鱗狀上皮化生，導(dǎo)致嗅覺感受細(xì)胞發(fā)生不可逆改變，從而喪失嗅覺功能。PVOD可以是嗅覺通路上某一環(huán)節(jié)的損傷，也可以是多個部位的損傷。如病毒感染誘導(dǎo)嗅感覺神經(jīng)元凋亡也是造成嗅覺障礙的可能原因。PVOD具有以下幾個特點:①女性發(fā)病高于男性，中老年高于年輕人;②發(fā)病季節(jié)多與呼吸道病毒播散期和氣候相關(guān)性;③具有一定自愈性，1/3患者在感染最初的6個月內(nèi)嗅覺恢復(fù)。PVOD患者主要表現(xiàn)為嗅覺減退，亦有一定失嗅比例。

4.3 精神、情緒因素與嗅覺異常/扭曲

近年來，嗅覺與精神健康疾患相關(guān)性越來越引起人們的關(guān)注。嗅覺的形成要依賴嗅覺通路的完整性和可靠性。嗅覺信息傳導(dǎo)及處理具有復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，空氣中的氣味分子吸附于鼻腔黏膜，與嗅細(xì)胞上的氣味受體結(jié)合，產(chǎn)生動作電位，信息通過嗅神經(jīng)傳遞至嗅球，再通過嗅束投射到相應(yīng)的腦區(qū)，參與大腦的各項活動。由于嗅覺相關(guān)的腦部區(qū)域與精神疾患相關(guān)的腦部區(qū)域有重疊，因此，神經(jīng)精神疾患可同時伴有嗅覺功能的異常，且在某些情況下嗅覺異常的出現(xiàn)甚至早于疾病的確診。鑒于此，應(yīng)該關(guān)注嗅功能的改變［26］。關(guān)于嗅功能與帕金森病(Parkinson’s disease，PD)之間的聯(lián)系，早在20世紀(jì)80年代已有相關(guān)報道［8］。統(tǒng)計結(jié)果顯示［8］，嗅覺減退在PD發(fā)生率高達(dá)50% ～70%，且往往出現(xiàn)在PD早期，甚至在主要的精神癥狀出現(xiàn)前數(shù)年。雖然未發(fā)現(xiàn)嗅功能減退程度與PD嚴(yán)重程度存在明顯相關(guān)，但嗅功能的檢測有助于識別PD高風(fēng)險個體［27］。嗅功能障礙的發(fā)生對于PD的早期診斷，鑒別診斷，預(yù)測臨床療效、疾病進(jìn)展的預(yù)測具有潛在的應(yīng)用價值［28］。

在神經(jīng)精神科學(xué)領(lǐng)域，除了研究較多的PD外，嗅功能異常也被證實是阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)、重癥肌無力等多種中樞神經(jīng)退行性疾病的前驅(qū)癥狀之一。近期研究［29］顯示，部分重癥肌無力與嚴(yán)重的嗅覺功能障礙相關(guān)聯(lián)，Leon等在27例重癥肌無力患者及27位正常對照者的配對研究中發(fā)現(xiàn)，重癥肌無力患者嗅覺識別力明顯低于對照組。

嗅覺刺激能夠誘發(fā)不同的情緒狀態(tài)，反之，情緒狀態(tài)的改變也能影響嗅覺。杏仁核、海馬、眶額皮層和腦島不僅是參與嗅覺加工的主要中樞結(jié)構(gòu)，同時也是加工情緒的主要結(jié)構(gòu)。因此，嗅覺與情緒之間關(guān)系密不可分［30］。

除了與情緒相關(guān)外，嗅覺還與精神狀態(tài)相關(guān)。抑郁患者通常有嗅覺感知閾異常;焦慮癥患者如強(qiáng)迫癥或外傷后抑郁患者，嗅覺識別閾異常。之所以表現(xiàn)出這種相關(guān)性，推測可能因為嗅覺相關(guān)腦部區(qū)域與情緒及精神障礙相關(guān)腦部區(qū)域在解剖位置上的高度重疊［26，31］。

4.4 藥物性嗅覺障礙

藥物性嗅覺障礙往往表現(xiàn)為幻嗅和嗅覺倒錯?；眯岚ㄒ贿^性幻嗅(hallucination，只持續(xù)幾秒鐘)和一般幻嗅(phantosmia，持續(xù)時間超過幾秒鐘)，即環(huán)境中并沒有所感受到的嗅刺激。嗅覺倒錯(parosmia)是對嗅刺激的感受出現(xiàn)異常，最常見的是聞什么都是不好聞的氣味(cacosmia)，停藥后多能得到改善［31］。

4.5 先天性失嗅

此類嗅功能障礙表現(xiàn)為一組征候群。臨床上常見的嗅功能異常多為后天性。但在嗅覺喪失的人群當(dāng)中，也有一小部分人從未有過嗅覺感受，這一類患者被定義為單純性先天性失嗅(isolated congenital anosmia，ICA)。雖然有明顯的顯性遺傳趨勢，但至今未發(fā)現(xiàn)明確的致病相關(guān)突變，可能與嗅覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因異常相關(guān)［32］。

4.6 綜合征性失嗅

如卡爾曼性幼稚－失嗅綜合征(Kallmann’s syndrome)，先天性痛覺不敏感綜合征(congenital insensitivity to pain，CIP)，纖毛功能異常(ciliary dysfunction，嗅纖毛在嗅覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中作用必要)，嗅功能障礙只是諸多癥狀中的一項。嗅覺損失在以眼病為主的綜合征時易被低估、不易發(fā)現(xiàn)。先天性痛覺不敏感綜合征時，痛覺與嗅覺障礙發(fā)生相關(guān)，為初級神經(jīng)突觸末梢信號傳遞障礙［32］。

4.7 嗅覺相關(guān)癥候

嗅覺相關(guān)癥候(olfactory reference syndrome，ORS)為軀體性妄想疾患的一種，表現(xiàn)為常常覺得自己身體發(fā)臭，所以對別人掩鼻、開窗等舉動特別敏感，甚至演變?yōu)閺?qiáng)迫性行為(如整天洗澡、更衣)、社交恐懼、抑郁甚至自殺?？雇?、抗抑郁藥物治療有效［33］。

5 嗅功能障礙治療

5.1 黏膜嗅功能障礙

對于鼻病直接相關(guān)的嗅覺功能障礙主要治療策略:治療炎性反應(yīng)、解除阻塞。

如果嗅功能的異常僅僅是由炎性反應(yīng)引起，短期大劑量激素治療可使嗅覺恢復(fù)［15］。糖皮質(zhì)激素可以通過抑制嗜酸性粒細(xì)胞功能、抑制息肉組織中某些細(xì)胞因子的合成、促進(jìn)病變組織中的細(xì)胞發(fā)生凋亡等發(fā)揮抗炎性反應(yīng)、抗過敏和免疫抑制作用。包括鼻腔內(nèi)局部應(yīng)用和全身應(yīng)用兩種方式。Fukazawa等［34］對102例不同原因的嗅覺障礙患者進(jìn)行鼻腔局部醋酸地塞米松懸液注射治療，每次4 mg，2周1次，共8次，同時每天給與甲鈷胺750 mg和 ATP 300 mg，有效率為63.75%。Seiden 等［15］和 Stevens等［35］采用全身短期大劑量激素沖擊治療，60 mg 5 d，40 mg 1 d，20 mg 1 d，10 mg 1 d，效果較局部應(yīng)用效果好。關(guān)靜等［36］采用鼻內(nèi)氣動噴射霧化吸入布地柰德混懸液治療上呼吸道感染及鼻－鼻竇炎性疾病相關(guān)嗅覺障礙，經(jīng)過每日1次(1 mg，2 mL)15 d的治療，T＆T嗅覺檢查和OERPs結(jié)果顯示，5例(25%)患者嗅覺恢復(fù)正常，10例(50%)患者嗅功能明顯改善，3例(15%)稍有改善，總有效率為90%。雖然缺少對照組，但提示糖皮質(zhì)激素霧化吸入給藥仍不失為一種簡便、無創(chuàng)、依從性好的治療方法。該研究還顯示，治療15 d后和治療10 d后嗅功能恢復(fù)的狀況并無明顯差異，且均不能完全恢復(fù)，即停留在一個平臺期，推測糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GR－β)的過表達(dá)而導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素抵抗現(xiàn)象可能是其中的原因［37－38］。

5.2 外傷性嗅功能損傷

和先天性、老年性、毒物暴露所致的嗅功能損傷相似，頭部外傷性失嗅的預(yù)后也較差，很難恢復(fù)到正常［39－41］。

外傷性嗅功能損傷可試用維生素和神經(jīng)營養(yǎng)藥輔助治療。維生素E和維生素C在治療神經(jīng)損傷方面有輔助作用。此外，硫酸鋅對于頭外傷性嗅覺功能障礙患者也有較好的治療效果。Aiba等［42］對872例嗅覺障礙患者用硫酸鋅治療，每天300 mg療程1周，發(fā)現(xiàn)嗅覺功能有明顯改善。鈣離子通道拮抗劑如卡羅維林(caroverine)對頭外傷等非傳導(dǎo)性嗅覺障礙也有治療效果［43］。

5.3 病毒感染后嗅功能障礙

PVOD除可使用維生素、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)營養(yǎng)藥物外，應(yīng)用一些改善微循環(huán)的藥物，如注入銀杏葉提取物也在臨床顯現(xiàn)療效［44］。硫辛酸在病毒感染后嗅覺障礙的治療中應(yīng)用也有報道。Hummel等［45］用α－硫辛酸治療23例上呼吸道感染性嗅覺障礙患者，經(jīng)過4～33個月后，61%的患者嗅功能有不同程度的恢復(fù)。Duncan等［46］用硫辛酸治療21例上呼吸道感染后嗅功能障礙患者，隨訪3年后發(fā)現(xiàn)其中19例反應(yīng)良好，其中13例嗅覺仍在繼續(xù)改善中。

5.4 阻塞性嗅功能減退

鼻內(nèi)鏡手術(shù)能夠解除鼻腔的阻塞性病變，恢復(fù)患者的嗅功能。Stevens等［35］觀察24例Ⅳ期鼻竇炎患者，術(shù)后1個月時一半患者嗅功能恢復(fù)正常。對鼻竇炎鼻息肉病例鼻內(nèi)鏡術(shù)前術(shù)后的對照研究也看到大于70%的嗅功能改善率［23］。

5.5 嗅覺扭曲的治療

對于那些以嗅覺扭曲為主要表現(xiàn)的患者，采用局部鹽酸可卡因麻醉神經(jīng)元可暫時性阻斷大多數(shù)的嗅覺扭曲。PVOD以α硫辛酸口服600 mg/d治療4個半月，嗅覺倒錯障礙陽性率從治療初期的48%降至22%［42］。藥物治療無效者可以考慮采用外科治療。但因恢復(fù)期可能會較長，因此應(yīng)充分嘗試保守療法無效后再考慮手術(shù)治療。對于頑固性嗅覺扭曲，開顱手術(shù)雖可切除嗅球和相應(yīng)的神經(jīng)以根除嗅覺扭曲的現(xiàn)象，但同時也會造成雙側(cè)永久性失嗅，且需要面臨開顱手術(shù)相關(guān)的一系列其他風(fēng)險，因此，需要權(quán)衡風(fēng)險和利弊，充分做好術(shù)前評估［26］。采用鼻內(nèi)鏡手術(shù)切除嗅區(qū)黏膜的方法適用于病程2年以上癥狀嚴(yán)重、但僅為單側(cè)幻嗅且經(jīng)鼻內(nèi)可卡因麻醉患側(cè)嗅區(qū)黏膜后可以去除的病例［47］。

5.6 其他治療嘗試

近來，嗅覺功能刺激性訓(xùn)練療法在臨床上取得了初步效果。Damm等［48］采用高濃度嗅素對感染后嗅功能喪失特別是失嗅1年內(nèi)的患者進(jìn)行每天2次，每次15 min的嗅素刺激訓(xùn)練。受試的144位患者分為高濃度嗅素治療組70例、低濃度嗅素治療組74例，分別于首次就診、18周后、36周后進(jìn)行嗅功能氣味閾值、氣味辨別、氣味識別測試(threshold+discrimination+identification，TDI)評分，以評分改善20%判定為有效。觀察發(fā)現(xiàn)，在治療18周后，高濃度治療組嗅覺總體改善率26%，低濃度治療組總體改善率15%，病程在1年以內(nèi)的患者治療效果尤佳，高濃度組改善率達(dá)63%，低濃度組改善率達(dá)19%。治療36周后，受試者TDI平均改善9.1分，提示嗅素刺激療法能有效治療感染后嗅覺損失，加速康復(fù)［48］。Hummel等［49］和李坤艷等［50］在3個月內(nèi)每天早晚給與患者嗅素刺激，每種氣味10 s，在短期內(nèi)促進(jìn)了嗅功能恢復(fù)。

嗅功能障礙臨床常見，但功能恢復(fù)是臨床上的一個難題。雖然嗅神經(jīng)是人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一具有再生能力的神經(jīng)，但受到損傷(外傷、炎性反應(yīng)、病毒感染等)后，仍僅有少部分患者可以恢復(fù)嗅功能(10% ～32%)，在同類患者中，病程越短恢復(fù)越佳，年齡與恢復(fù)情況成反比，未見性別差異［51］。目前治療嗅覺障礙的方法僅對一部分患者有效。

綜上，嗅功能障礙可繼發(fā)或伴發(fā)于多種疾病，且可能成為某些疾病的先兆。因此，臨床上應(yīng)該給與嗅功能障礙以足夠的認(rèn)識，重視嗅功能異常的早期發(fā)現(xiàn)，在充分鑒別診斷的基礎(chǔ)上，積極治療。

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