緊急避孕藥的發(fā)展及選用

馬培奇

（上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會 上海 200003）

緊急避孕藥（emergency contraceptives）是一類能夠提供婦女在無保護性交或使用其它避孕措施失敗后安全地預(yù)防非意愿妊娠的應(yīng)急性口服避孕藥，最早由Yuzpe等[1]于1974年提出這一概念并證實在無保護性交后72 h（3 d）內(nèi)盡快相隔12 h各服1片由炔雌醇（ethinyl estradiol）0.05 mg 和左炔諾孕酮（levonorgestrel）0.25 mg 組成的藥丸可以有效地預(yù)防妊娠：使用Yuzpe方案緊急避孕能減少近2/3（56%～89%）的妊娠率，且該療效在無保護性交后72 h內(nèi)不會隨用藥時間的延后而降低，但在72 h后服用幾乎無效。Yuzpe方案因含有相對高劑量的雌激素，故不良反應(yīng)、尤其是胃腸道不良反應(yīng)如惡心和嘔吐等較為突出，由此促使人們致力于開發(fā)耐受性更佳的新型緊急避孕藥。隨著單一孕激素左炔諾孕酮方案以及選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑米非司酮（mifepristone）和醋酸烏利司他（ulipristal acetate）相繼獲準用于緊急避孕，Yuzpe方案已被臨床棄用。本文介紹緊急避孕藥的發(fā)展，并就各緊急避孕藥的療效、不良反應(yīng)及具體選用作一概述。

1 單一孕激素左炔諾孕酮方案

為提高Yuzpe方案的耐受性和可接受性，Hoffman[2]于1984年首次比較了單予左炔諾孕酮0.6 mg和使用Yuzpe方案緊急避孕的臨床療效。接著，世界衛(wèi)生組織組織了一項多中心試驗，后者顯示左炔諾孕酮1.5 mg用作緊急避孕藥高度有效，且不良反應(yīng)發(fā)生率及其嚴重程度都顯著降低[3]。隨后進行的一項大型、前瞻性、隨機試驗證實，與Yuzpe方案相比，無保護性交后相隔12 h各服1劑左炔諾孕酮0.75 mg的緊急避孕療效更高，同時不良反應(yīng)也顯著更低[4]。

目前，世界衛(wèi)生組織推薦的左炔諾孕酮用于緊急避孕的劑量方案為：在無保護性交后72 h內(nèi)盡可能早地一次口服1.5 mg或相隔12 h各服1劑0.75 mg。左炔諾孕酮此兩劑量方案的緊急避孕療效和安全性相當(dāng)[5-6]，均可減少60%～93%的非意愿妊娠風(fēng)險，失敗率估算為2%[7]。左炔諾孕酮方案在無保護性交后72～120 h（5 d）內(nèi)服用仍有一定的避孕作用，但療效較低[6]。

與Yuzpe方案相比，左炔諾孕酮方案的惡心和嘔吐發(fā)生率顯著降低（分別為18.8%和5.6%）[4]。不過，若婦女用藥后2 h內(nèi)發(fā)生了嘔吐，則必須隨后重復(fù)服藥，以確保緊急避孕的療效。Yuzpe方案和左炔諾孕酮方案也都可能導(dǎo)致用藥婦女的經(jīng)期變化。鑒于便利性、安全性和耐受性均好，且緊急避孕療效高并不會受到共用藥物的影響，加之用藥前不需進行妊娠試驗、產(chǎn)后哺乳或未哺乳婦女亦能使用，所以歐美各國以及中國都已批準左炔諾孕酮方案為非處方藥物，以最大程度地保障其可及性。按世界衛(wèi)生組織最新出版的《避孕藥使用的醫(yī)學(xué)適用標準（Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use）》聲明，緊急避孕藥的唯一禁忌是已妊娠[8]。已妊娠婦女使用緊急避孕藥無效，但緊急避孕藥不會干擾妊娠過程，也無胎兒損害作用。世界衛(wèi)生組織同時還強調(diào)：緊急避孕藥應(yīng)僅用作應(yīng)急措施而不宜常規(guī)使用，因為其避孕失敗率遠高于其他激素避孕方法（藥）。不過，重復(fù)使用緊急避孕藥亦不會產(chǎn)生任何已知的健康風(fēng)險[9]。

2 選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑米非司酮和醋酸烏利司他

2.1 米非司酮

具有抗孕激素活性的選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑是一類孕酮受體配基，能經(jīng)多種機制、但主要是抑制排卵產(chǎn)生避孕療效[10-12]。第一個選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑是現(xiàn)廣為人知的抗早孕藥米非司酮[12]。不過，在世界衛(wèi)生組織的主導(dǎo)下，米非司酮也已完成了多項用于緊急避孕的臨床研究[5,13-15]。這些研究結(jié)果顯示，在無保護性交后120 h內(nèi)單劑服用米非司酮10、25、50或600 mg緊急避孕有效且療效間沒有顯著差異（失敗率僅1.2%）。另有研究證實，在無保護性交后72 h內(nèi)單劑服用米非司酮10 mg的緊急避孕療效與兩種左炔諾孕酮方案相當(dāng)[5]。

米非司酮用作緊急避孕藥的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐等均不常見，但因作用機制關(guān)系，會致相當(dāng)比例（9%～18%）用藥婦女的下次行經(jīng)時間延后5 d以上。鑒于米非司酮大劑量（＞200 mg）時有抗早孕作用，為避免濫用，盡管低劑量時緊急避孕療效確切并被證明安全（沒有抗早孕作用），但全球截至今日也只有中國和印度批準其用于緊急避孕。其中在中國，米非司酮用于緊急避孕為處方藥物，獲準劑量方案是在無保護性交后72 h內(nèi)盡早單劑服用10或25 mg。從該批準內(nèi)容看，米非司酮用于緊急避孕未能提供較之左炔諾孕酮方案的任何額外益處，加之獲取不便（需就診獲取醫(yī)師處方才能購藥）、價格更高且有經(jīng)期延長的不良反應(yīng)，實際應(yīng)用受到相當(dāng)?shù)南拗啤?/p>

2.2 醋酸烏利司他

醋酸烏利司他對人孕酮受體的親和性更高，被譽為第二代選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑，也是迄今全球范圍內(nèi)第一個專為用于緊急避孕而研究、開發(fā)和上市的藥物，2009年5月和2010年8月分別在歐盟和美國獲得批準，用于在無保護性交后120 h內(nèi)單劑口服30 mg預(yù)防非意愿妊娠。醋酸烏利司他屬處方藥物，但其緊急避孕的適應(yīng)證在現(xiàn)有緊急避孕藥中是最為寬泛的。

對醋酸烏利司他用于緊急避孕的兩項隨機、對照試驗的薈萃分析顯示：在無保護性交后24 h內(nèi)用藥，醋酸烏利司他組婦女的妊娠風(fēng)險較左炔諾孕酮方案組低65%；在無保護性交后72 h內(nèi)用藥，醋酸烏利司他組婦女的妊娠風(fēng)險較左炔諾孕酮方案組低42%；在無保護性交后120 h內(nèi)用藥，醋酸烏利司他組婦女的妊娠風(fēng)險較左炔諾孕酮方案組低45%（表1）[16-17]。另一項對無保護性交后120 h婦女進行的隨機、對照試驗也證實，在無保護性交后72～120 h內(nèi)用藥，醋酸烏利司他的緊急避孕療效顯著優(yōu)于左炔諾孕酮方案[18]。醋酸烏利司他的緊急避孕療效更高似與其能更強地抑制排卵有關(guān)[19]。

表1 對醋酸烏利司他Ⅱ和Ⅲ期隨機、對照試驗數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果

醋酸烏利司他的最常見不良反應(yīng)包括腹痛、頭痛、惡心、痛經(jīng)、疲勞和頭暈等，但程度都在輕至中度間，且發(fā)生率與左炔諾孕酮方案相似[20]。不過，與米非司酮相似（作用機制所致），醋酸烏利司他也會使部分用藥婦女的下次行經(jīng)時間發(fā)生顯著變化?？偟膩碚f，醋酸烏利司他治療婦女的下次行經(jīng)時間較預(yù)期日期平均延后2.9 d，其中19%延后＞7 d，另有6%提前＞7 d[21]，但經(jīng)血量均無顯著變化。對緊急避孕失敗婦女的隨訪還發(fā)現(xiàn)，醋酸烏利司他對妊娠過程及胎兒發(fā)育均沒有不利影響[18]。

醋酸烏利司他的緊急避孕療效不受進食因素的影響。但因細胞色素P450酶系3A4酶誘導(dǎo)劑如利福 平（rifampicin）、 苯 妥 因（phenytoin）、 苯 巴 比 妥（phenobarbital）、卡馬西平（carbamazepine）和利托那韋（ritonavir）等或可降低胃酸酸度的藥物如質(zhì)子泵抑制劑和制酸劑等會降低醋酸烏利司他的血漿濃度，故醋酸烏利司他不可與這些藥物共用，以免緊急避孕失敗[20]。另外，按制造商聲明，醋酸烏利司他禁用于已或疑已妊娠婦女以及存在嚴重肝功能損害婦女。

3 緊急避孕藥的比較和選用

為充分滿足婦女的避孕需求，緊急避孕藥應(yīng)運而生并在過去的30多年中獲得了重大進步，其療效、安全性和耐受性均已得到臨床確認，對保障婦女的身心健康及權(quán)益有益。目前應(yīng)用的緊急避孕藥主要有單一孕激素左炔諾孕酮方案以及選擇性孕酮受體調(diào)節(jié)劑米非司酮和醋酸烏利司他這3個藥物，其中左炔諾孕酮方案為非處方藥物，加之其應(yīng)用除已妊娠外無任何禁忌證、不良反應(yīng)又輕，應(yīng)用作無保護性交后婦女預(yù)防非意愿妊娠的首選用藥。

但左炔諾孕酮方案須在無保護性交后72 h內(nèi)（最好在12 h內(nèi)）盡早服用，否則會因用藥時間延后而致緊急避孕療效下降。米非司酮也已獲準用于在無保護性交后72 h內(nèi)用藥以預(yù)防婦女的非意愿妊娠。不過，就獲準適應(yīng)證看，由于未能提供較之左炔諾孕酮方案的任何額外益處，加之為處方藥物、可及性差，米非司酮在緊急避孕方面的實際應(yīng)用十分有限。相比之下，醋酸烏利司他不僅是迄今全球范圍內(nèi)唯一一個獲準可用于在無保護性交后120 h內(nèi)用藥的緊急避孕藥，且臨床數(shù)據(jù)還已證實其在無保護性交后各時段內(nèi)用藥的緊急避孕療效顯著優(yōu)于左炔諾孕酮方案，而不良反應(yīng)及發(fā)生率卻與左炔諾孕酮方案相似。醋酸烏利司他的主要缺陷是會致使相當(dāng)比例用藥婦女的下次行經(jīng)時間明顯延后（作用機制相同的米非司酮也有該不良反應(yīng)），使這些婦女不能及時作出自己是否已經(jīng)緊急避孕成功的判斷，由此產(chǎn)生焦慮等精神方面的不良影響。總之，與左炔諾孕酮方案或米非司酮相比，盡管醋酸烏利司他的臨床適用性更廣并具有能夠預(yù)防更多非意愿妊娠的潛力，但其實更適宜用于追求更高避孕療效或因某種原因未能盡早（如＞72 h）服藥的無保護性交后婦女的緊急避孕。

[1] Yuzpe AA, Turlow HJ, Ramzy I, et al. Post-coital contraception – a pilot study [J]. J Reprod Med, 1974, 30(1):12-18.

[2] Hoffman KO. Postcoital contraception: experiences with ethynil estradiol/norgestrel and levonorgestrel only [C]//Harrison RF, Bonnar J, Thompson W (Eds). Proceedings of the XIth Congress on Fertility and Sterility. Lancashire, UK:MTP Press Ltd., 1984: 311-316.

[3] World Health Organization. Task Force on Post-Ovulatory Methods for Fertility Regulation. Post coital contraception with levonorgestrel during the peri-ovulatory phase of the menstrual cycle [J]. Contraception, 1987, 36(3): 275-286.

[4] Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation.Randomized controlled trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception [J]. Lancet, 1998, 352(9126): 428-433.

[5] von Hertzen H, Piaggio G, Ding J, et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception: a WHO multicentre randomized trial [J]. Lancet, 2002, 360(9348): 1803-1810.

[6] Piaggio G, Kapp N, von Hertzen H. Effect on pregnancy rates of the delay in the administration of levonorgestrel for emergency contraception: a combined analysis of four WHO trials [J]. Contraception, 2011, 84(1): 35-39.

[7] International Medical Advisory Panel, International Planned Parenthood Federation. IMAP statement on emergency contraception [J]. IPPF Med Bull, 2004, 38(1): 1-3.

[8] World Health Organization. Improving Access to Quality Care in Family Planning. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use (4th Edition). 2009 [EB/OL]. [2009-12-12].http://whqlibdoc,who.int/publications/2009/9789241563888_eng.pdf.

[9] World Health Organization. Emergency Contraception: A Guide for Service Delivery [EB/OL]. [1999-02-02]. http://snap3.uas.mx/RECURSO1/unfpa/data/ indexcds/c_025.pdf.

[10] Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P, et al. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications[J]. Hum Reprod Update, 2005, 11(3): 293-307.

[11] Spitz IM. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview [J]. Steroids, 2003, 68(10-13): 981-993.

[12] L?hteenm?ki P, Heikinheimo O, Croxatto H, et al.Pharmacokinetics and methabolism of RU-486 [J]. J Steroid Biochem, 1987, 27(4-6): 859-865.

[13] World Health Organization. Task Force on Post-Ovulatory Methods for Fertility Regulation. Comparison of three single doses of mifepristone as emergency contraception: a randomized trials [J]. Lancet, 1999, 353(9154): 697-702.

[14] von Hertzen H, Van Look PFA. Research on new methods of emergency contraception [J]. Int Fam Plann Perspect, 1996,22(2): 62-68.

[15] von Hertzen H, Piaggio G. Levonorgestrel and mifepristone in emergency contraception [J]. Steroids, 2003, 68(10-13):1107-1113.

[16] Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, et al. Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomized non-inferiority trial and meta-analisis [J]. Lancet,2010, 375(9714): 555-562.

[17] 馬培奇. 新型緊急避孕藥醋酸烏利司他[J]. 上海醫(yī)藥,2010, 31(7): 315-316.

[18] Fine P, Mathé H, Ginde S, et al. Ulipristal acetate taken 48-120 hours after intercourse for emergency contraception [J].Obstet Gynecol, 2010, 115(2 Pt 1): 257-263.

[19] Brache V, Cochon L, Jesam C, et al. Immediate pre-ovulatory administration of 30 mg ulipristal acetate significantly delays follicular rupture [J]. Contraception, 2010, 81(5): 414-420.

[20] Faculty of Sexual and Reproductive Health Care. New Product Review (October 2009): ulipristal acetate [EB/OL].[2009-10-30]. http://www.ffprhc.org.uk/admin/uploads/42_ellaOneNewProductReview1009.pdf.

[21] Brown A, Cheng L, Lin S, et al. Daily low-dose mifepristone has contraceptive potential by suppressing ovulation and menstruation: a double blind randomized control trial of 2 and 5 mg per day for 120 days [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87(1): 63-70.