紫杉醇脂質體與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱一線治療晚期胃癌療效比較

顧術東，茅國新，劉 艷，劉 凡，張 艷，黃也青，沈 浮

(南通大學附屬醫(yī)院腫瘤化療科，江蘇南通226001)

胃癌為我國常見消化道惡性腫瘤，由于早期臨床癥狀缺乏特異性，較少能夠得到早期診斷與治療，在確診時很多患者已屬晚期，已無手術根治機會，化療是晚期胃癌的主要治療措施，晚期胃癌的治療效果欠佳，目前尚無標準化療方案［1］。紫杉醇為新型抗腫瘤藥物，近年用于晚期胃癌的治療取得了較好療效，但傳統(tǒng)的紫杉類藥物是將紫杉醇溶于聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇的混合溶媒中，而聚氧乙基代蓖麻油進入人體后易于引起過敏反應，使用前需采取復雜的預處理措施，采用脂質體作為紫杉醇的載體能減輕藥物毒副反應，提高療效。作者觀察了紫杉醇脂質體與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱一線治療晚期胃癌的療效和毒副反應，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集南通大學附屬醫(yī)院腫瘤化療科2008年1月至2011年12月間收治晚期及術后復發(fā)轉移胃癌患者共49例，所有病例均經(jīng)組織病理學或細胞學診斷證實，根據(jù)AJCC(第7版)胃癌臨床分期標準，均為Ⅳ期?；颊吣挲g26～75歲，中位年齡56歲;男29例，女20例;病理類型:乳頭狀腺癌19例，管狀腺癌13例，黏液腺癌10例，印戒細胞癌7例;PS評分≤2分，預計生存期＞3個月，重要臟器功能無明顯異常，均為初治患者，有客觀可測量病灶，患者臨床病理特征見表1。

表1 49例晚期胃癌患者臨床病理特征

1.2 治療方法 49例晚期胃癌患者分為2組，其中接受紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱治療患者26例，接受紫杉醇聯(lián)合卡培他濱治療患者23例。紫杉醇脂質體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司)聯(lián)合卡培他濱組:紫杉醇脂質體 135 mg·m－2，靜滴，d1;卡培他濱 1 000 mg·m－2，口服，每天2 次，d1～14，21 d 為1 周期。紫杉醇(北京華素制藥股份有限公司)聯(lián)合卡培他濱組:紫杉醇135 mg·m－2，靜滴，d1;卡培他濱1 000 mg·m－2，口服，每天2次，d1～14，21 d為1周期。紫杉醇脂質體組化療前30 min予地塞米松5 mg靜脈推注，苯海拉明50 mg口服，西咪替丁300 mg靜脈推注;紫杉醇組化療前于12 h和6 h分別口服地塞米松10 mg，給藥前30 min予地塞米松10 mg靜脈推注，苯海拉明50 mg口服，西咪替丁300 mg靜脈推注。所有患者化療前常規(guī)予5－羥色胺受體拮抗劑及甲氧氯普胺止吐，化療期間如出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制，予粒細胞刺激因子等對癥治療。所有患者至少接受2周期化療后評價療效，患者出現(xiàn)病情進展或嚴重毒副反應時停止化療，最多化療6周期。隨訪采用住院治療，門診及電話隨訪相結合的方式，截至時間為2012年12月30日。

1.3 療效及毒副反應評價 按RECIST療效評價標準評定化療療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)，以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。毒副反應按美國國立癌癥研究所的分級標準判定。總生存期是指從患者化療時間始至患者死亡或最后一次隨訪的時間(失訪患者)，疾病進展時間指從治療開始至腫瘤病灶出現(xiàn)進展的時間，計算中位生存期和中位疾病進展時間。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0進行統(tǒng)計學分析處理，2組病例臨床病理特征、化療有效率、疾病控制率及化療毒副反應的比較采用χ2檢驗，生存分析使用Kaplan-Meier法，組間差異采用Log rank法檢驗，檢驗水準 α =0.05。

2 結果

2.1 近期療效 49例患者共完成171周期化療，平均化療3.5周期，其中紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組26例患者完成化療93周期，平均化療3.6周期，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組23例患者完成78周期，平均化療3.4周期，49例患者均可評價療效。紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組化療有效率分別為46.2%和43.5%，疾病控制率分別為73.1%和69.6%，2組患者化療有效率及疾病控制率經(jīng)比較差異無統(tǒng)計學意義(P均＞0.05)。見表2。

表2 2組晚期胃癌患者近期療效比較

2.2 遠期療效 截至末次隨訪時間紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組存活3例，紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組存活2例。紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組和紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組患者中位疾病進展時間分別5.7個月和5.4個月(χ2=0.843，P=0.359);2 組患者中位生存期分別為10.3 個月和 9.2 個月(χ2=0.442，P=0.506)。

2.3 毒副反應 49例患者均可評價毒副反應，無治療相關死亡。2組患者主要毒副反應表現(xiàn)為血液學毒性、胃腸道反應、手足綜合征和關節(jié)肌肉酸痛，其中紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組惡心嘔吐和關節(jié)肌肉酸痛發(fā)生率低于紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05)。見表3。

表3 2組晚期胃癌患者化療后主要毒副反應比較

3 討論

紫杉類與氟尿嘧啶類藥物聯(lián)合組成的化療方案，是晚期胃癌化療的常用方案，文獻［2－4］報道有效率在50%左右。紫杉醇是一種新型抗腫瘤藥物，主要作用于微管和微管蛋白系統(tǒng)，可以促進微管蛋白裝配成微管，但抑制微管的解聚，從而導致腫瘤細胞死亡，但紫杉醇難溶于水，在靜脈制劑中需加入聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇組成的混合溶媒來提高水溶性，而聚氧乙烯蓖麻油在體內(nèi)代謝會引起組胺釋放，易導致出現(xiàn)嚴重的過敏反應［5］。脂質體是一種新型藥物載體，能改善藥物的溶解性、延長藥物的半衰期、提高藥物靶向性及降低藥物的毒副反應，紫杉醇脂質體將難溶于水的紫杉醇包封在脂質體磷脂雙分子層中，解決了紫杉醇難溶于水的問題，并且為藥物的緩慢釋放提供了一個載體，使藥物在藥代動力學上達到最大治療指數(shù)，同時也降低了過敏反應發(fā)生的風險［6］。錢雋等［7］通過對紫杉醇脂質體與紫杉醇在體內(nèi)的藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，脂質體包裹改變了紫杉醇在體內(nèi)的藥動學特性，與普通紫杉醇相比，脂質體紫杉醇在腫瘤患者體內(nèi)的分布特性和消除情況有顯著不同，具有更好的組織親和性與緩釋作用。臨床研究［8］證實，紫杉醇脂質體在臨床療效方面與普通紫杉醇相當甚至更優(yōu)，而在過敏反應、血液學毒性和胃腸道反應等毒副反應的發(fā)生率方面紫杉醇脂質體則有明顯下降。

卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類口服化療藥物，是5－氟尿嘧啶的前體藥物，口服后可迅速通過胃腸黏膜，在腫瘤細胞內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸化酶催化轉變?yōu)?－氟尿嘧啶，由于腫瘤細胞中的胸苷磷酸化酶活性高于正常組織，使藥物在腫瘤組織中具有更高活性，從而最大程度降低了5－氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害［9］。紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合組成的化療方案，是晚期胃癌的常用化療方案之一，2類藥物的抗腫瘤作用靶點不同，并且因紫杉類藥物能上調腫瘤組織中胸苷磷酸化酶的表達水平，從而可以提高氟尿嘧啶類藥物的抗腫瘤效應，與卡培他濱具有協(xié)同作用［10］。

在本研究中，紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組與紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組化療有效率、疾病控制率、中位疾病進展時間、中位生存期均相當;在毒副反應方面其中紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱組惡心嘔吐和關節(jié)肌肉酸痛發(fā)生率低于紫杉醇聯(lián)合卡培他濱組，另外，由于紫杉醇脂質體組患者化療前無需進行復雜的預處理，減少了激素的用量，患者耐受性更好，紫杉醇脂質體聯(lián)合卡培他濱方案可作為晚期胃癌化療的一線方案，值得進一步推廣應用。

［1］湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學［M］.3版.上海:復旦大學出版社，2011:878－893.

［2］Matsubara J，Shimada Y，Takashima A，et al.A phase i study of bolus 5-fluorouracil and leucovorin combined with weekly paclitaxel(FLTAX)as first-line therapy for advanced gastric cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2008，38(8):540 －546.

［3］吳芳，陳述嫦，盧致輝，等.紫杉醇脂質體或紫杉醇聯(lián)合5－氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌的臨床療效分析［J］.中華腫瘤雜志，2010，32(3):234 －236.

［4］馬天江，劉娜，陳素華.周劑量紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶治療晚期胃癌臨床觀察［J］.腫瘤基礎與臨床，2012，25(4):291－293.

［5］Gelderblom H，Verweij J，Nooter K，et al.Cremophor EL:the drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation［J］.Eur J Cancer，2001 ，37(13):1590 －1598.

［6］Samad A，Sultana Y，Aqil M.Liposomal drug delivery systems:an update review［J］.Curr Drug Deliv，2007，4(4):297 －305.

［7］錢雋，王漪璇，郁韻秋，等.注射用紫杉醇脂質體與紫杉醇注射液在腫瘤患者中的藥動學比較［J］.腫瘤，2011，31(12):1103－1107.

［8］戚麟，高天慧，劉明月，等.紫杉醇脂質體與普通紫杉醇治療胃癌療效比較［J］.山東醫(yī)藥，2011，51(16):66 －67.

［9］Ajani J.Review of capecitabine as oral treatment of gastric，gastroesophageal，and esophageal cancers［J］.Cancer，2006，107(2):221－231.

［10］Sawada N，Ishikawa T，F(xiàn)ukase Y，et al.Induction of thymidine phosphorylase activity and enhancement of capecitabine efficacy by taxol/taxotere in human cancer xenografts［J］.Clin Cancer Res，1998，4(4):1013 －1019.