甲基強的松龍在重癥手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒中的應(yīng)用

畢晶 王冬萌 孫正纖

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病，普通病例預(yù)后良好，少數(shù)病例可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累。由于手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒與普通病例早期臨床表現(xiàn)不容易區(qū)分，首診時容易忽略，但病情卻進展兇猛，若出現(xiàn)肺出血、肺水腫等呼吸循環(huán)并發(fā)癥，患兒可在短時間內(nèi)死亡，給治療帶來極大困難。目前，激素治療手足口病得到有利和有害結(jié)果均有報道［1，2］。本研究以手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒為研究對象，探討甲基強的松龍在治療手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒中的適應(yīng)證及其劑量的把握，以利于降低手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒病死率、提高治愈率、同時又最大限度的減少大劑量激素所引發(fā)的不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2008年2月至2009年6月收治重癥手足口病合并神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒68例為研究對象。診斷參照衛(wèi)生部頒發(fā)《手足口病診療指南(2008年版)》(以下簡稱《指南》)［1］，將重癥患兒分為A組、B組。A組34例中，年齡6個月～＜1歲，男5例，女7例;年齡1～5歲，男12例，女10例;B組34例中，男7例，女7例，年齡6個月～＜1歲，男8例，女12例;年齡1～5歲。2組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 納入標準 (1)年齡6個月～5歲;(2)能夠配合治療者;(3)急性起病;(4)住院時間至少3 d;(5)外院未應(yīng)用甘露醇、丙種球蛋白、甲基強的松龍等干擾治療。

1.3 排除標準 (1)原有結(jié)核病或不能排除結(jié)核病不適宜應(yīng)用激素者;(2)原有腎病或狼瘡等正在應(yīng)用激素者;(3)手足口病后又感染其他疾病者。

1.4 研究對象分組 (1)入選病例符合《指南》(2008版)中《手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累診斷標準》及《危重癥手足口病診斷標準》任何一條視為重癥手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒。(2)采用分層隨機化的方法：①年齡相同或相近(相差半歲以內(nèi));②病情基本相似;③致病病毒相同等影響療效的條件分層。同一層內(nèi)的患兒再隨機分到A、B 2組中，分別組成A組、B組。

1.5 治療方式及內(nèi)容 A組：采用基礎(chǔ)治療，給予利巴韋林10 mg·kg-1·d-1靜脈點滴，以及退熱、維持水電平衡、能量合劑對癥支持，甘露醇降顱壓、丙種球蛋白抑制過度炎性反應(yīng)，同時應(yīng)用甲基強的松龍10 mg·kg-1·d-1。B組：基礎(chǔ)治療內(nèi)容同A組，同時應(yīng)用甲基強的松龍(天津藥業(yè)焦作有限公司生產(chǎn)，批準文號H20070007)。20 mg·kg-1·d-1。2組療程均為3 d。

1.6 觀察指標與方法 2組均收集體溫、脈搏、血壓、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征(頭痛、嘔吐、激惹、肢體抖動、腦膜刺激征陽性)、意識改變情況(精神萎靡、嗜睡、昏迷)，并進行末梢血白細胞、腦脊液白細胞、血糖、CRP、咽拭子PCR病毒檢測等。體溫由護士日4次測表、并登記在體溫單上;脈搏、呼吸、血壓經(jīng)心電監(jiān)護儀監(jiān)測并由護士記錄在重癥記錄單上;臨床癥狀及體征的變化：由研究者本人記錄;末梢血白細胞、腦脊液白細胞、血糖、CRP均由化驗室統(tǒng)一出結(jié)果;病原學(xué)檢測：采集咽拭子，送往保定市疾控中心做EV71、CoxA16和其他腸道病毒檢測。

1.7 質(zhì)量控制

1.7.1 確定研究對象：①嚴格參照《指南》的診斷標準;②由2～3名副主任醫(yī)師以上專家共同確定，以保證研究對象的同質(zhì)性及代表性。③研究對象分組時考慮混雜因素的影響，采用分層隨機化的方法提高對比組之間的均衡性、可比性。

1.7.2 參與本研究相關(guān)人員研究前經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，規(guī)范操作方法和步驟，同時在研究過程中進行監(jiān)督和檢查，及時對資料進行檢查和整理，以確保資料完整和準確。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前情況比較

2.1.1 2組患兒治療前基本生命體征、輔助檢查情況比較：重癥患兒中除1例入院時體溫不升外，余均出現(xiàn)發(fā)熱，2組患兒體溫、心率、血壓比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。2組患兒外周血白細胞均升高明顯，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05);CRP符合病毒感染的特點，均在正常范圍。2組腦脊液均異常，腦脊液改變?yōu)闊o色透明，壓力正?；蜉p度升高，腦脊液白細胞計數(shù)以單核細胞為主，蛋白正?；蚱撸?、氯化物均正常，涂片未見到細菌，培養(yǎng)及藥敏無菌生長，2組腦脊液白細胞計數(shù)和血糖增高比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。見表1。

表1 2組患兒治療前生命體征、輔助檢查比較n=34，±s

表1 2組患兒治療前生命體征、輔助檢查比較n=34，±s

舒張壓(mm Hg) 70 ±6 71±6 0．6205 ＞0．05外周血白細胞( ×109/L) 15．7 ±1．6 16．2 ±0．8 1．5485 ＞0．05腦脊液白細胞( ×106/L) 113±12 118±9 1．9987 ＞0．05 CRP(mmol/L) 7．4 ±0．7 7．7 ±0．5 1．7939 ＞0．05血糖(mmol/L)10．9 ±1．0 11．4 ±1．1 1．8284 ＞0．05

2．1．2 病原檢出：2組患兒病原學(xué)檢出情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0．05)。見表 2。

表2 2組患兒治療前病原學(xué)檢出情況比較 n=34，例

2．2 2組患兒治療后情況比較 2組患兒體溫恢復(fù)至正常的時間、心率隨熱退而降至正常的時間、血壓恢復(fù)至正常的時間經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。2組患兒頭痛、嘔吐、腦膜刺激征陽性等癥狀、體征短期內(nèi)均很快消失，肢體抖動持續(xù)時間相對較長，各指標兩組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，腦脊液恢復(fù)正常是臨床治愈出院的指標，2組間腦脊液恢復(fù)正常的時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。見表3。

表3 2組患兒治療后情況比較n=34，±s

表3 2組患兒治療后情況比較n=34，±s

頭痛 3．2 ±0．4 3．4 ±0．4 1．9877 ＞0．05嘔吐 0．82 ±0．23 0．74 ±0．27 1．4035 ＞0．05嗜睡 3．17 ±0．41 4．15 ±1．3 0．1899 ＞0．05肢體抖動 7．8±2．8 7．0±3．1 0．1138 ＞0．05腦脊液13．5 ±2．0 12．8 ±1．5 0．1022 ＞0．05

2．3 2組不良反應(yīng)情況比較 B組竇性心動過緩，血壓升高、嘔吐物或排便顏色改變等不良反應(yīng)發(fā)生率高于A組(P＜0．01)。見表 4。

3 討論

手足口病是非脊髓灰質(zhì)炎腸道病毒引起的常見傳染病之一［2］。主要癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱和手、足、口腔等部位的皮疹、潰瘍，部分病例可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，極少數(shù)發(fā)展為重癥和危重癥［3］，主要發(fā)生在小于5歲兒童，而死亡病例多是小于3歲兒童，重癥患兒的病死率為10%～25%。其死亡主要原因為神經(jīng)源性肺水腫和肺出血，如何降低病死率，提高治愈率，成為兒科醫(yī)生的一項挑戰(zhàn)。持續(xù)高熱不退(體溫＞38．5℃，持續(xù)3 d以上)是重癥手足口病的臨床表現(xiàn)之一。另外肢體抖動、嗜睡、嘔吐、精神萎靡等神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀也較常見。我國臺灣長庚醫(yī)院根據(jù)重癥病例的發(fā)病特點，提出四肢反射性抖動、嘔吐、嗜睡是重癥病例的前驅(qū)癥狀［4］，與本研究觀察特點較一致。而重癥兩組患兒外周血白細胞及血糖均升高，考慮與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，為重癥患兒自主功能失調(diào)的表現(xiàn)。血糖升高一般均出現(xiàn)在有重癥傾向的患兒，但應(yīng)激性高血糖多為一過性，隨著病情的恢復(fù)和好轉(zhuǎn)血糖可恢復(fù)正常，由此說明高血糖是HFMD病情判斷的指標之一。胡靜等［5］分析94例重癥手足口病并發(fā)病毒性腦炎臨床病程，結(jié)果顯示，重癥手足口病并發(fā)病毒性腦炎患兒其中血糖＞7．8 mmol/L者住院時間明顯延長。本研究重癥2組CRP符合病毒感染特點，無異常增高，提示與疾病嚴重程度無關(guān)。重癥組腦電圖異常，主要為陣發(fā)性高波幅慢波，提示腦電波活動受抑制，符合病毒性腦炎的特點。本研究病毒分離陽性率82．8%，其中EV71檢出率46．8%，高于其他病毒檢出率，CoxA16檢出率35．9%，未檢出其他腸道病毒，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，說明重癥組手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累可能與EV71感染密切相關(guān)。2008年我國共報道 HFMD病例489 073例，EV71感染占實驗室診斷死亡病例的96．43%［6］。

表4 2組患兒甲強治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較n=34，例

重癥患兒的重點應(yīng)該嚴格限制液體，積極降顱壓，應(yīng)用丙種球蛋白，同時合理使用激素;聯(lián)合使用大劑量的甲基強的松龍及丙種球蛋白有協(xié)同和互補作用，可提高治愈率。重癥手足口病神經(jīng)系統(tǒng)受累患兒死亡的主要原因是神經(jīng)源性肺水腫(neurogenic pulmonary edema，NPE)、肺出血。NPE確切發(fā)病機制目前尚不清楚，公認的有沖擊傷和滲透缺陷理論［7］。NPE在腦損傷后較短時間內(nèi)即可發(fā)生，且進展迅速，對疾病的預(yù)后可產(chǎn)生重要影響，因此，如何阻止嚴重的中神經(jīng)損害，阻斷NPE、循環(huán)衰竭的發(fā)生，成為臨床醫(yī)學(xué)的重大課題［8］。衛(wèi)生部《指南》(2008版)建議HFMD神經(jīng)系統(tǒng)受累重癥病例或心肺衰竭者可給予短期大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法。但使用激素能否阻止NPE的發(fā)生，激素使用量越大是否越能夠提高治愈率，降低病死率，學(xué)術(shù)界仍有爭議。從免疫學(xué)角度來看，神經(jīng)系統(tǒng)受累階段適當(dāng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，可抑制過強的炎癥反應(yīng)，增強Trey細胞的功能和數(shù)量，但是，一旦進入到神經(jīng)源性肺水腫(PE)及心肺衰竭階段，此時機體免疫功能已處于代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)或混合性拮抗反應(yīng)綜合征(MARS)狀態(tài)，若此時使用大劑量糖皮質(zhì)激素可能促使機體進入免疫衰竭，導(dǎo)致病毒更難以消除。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院ICU陳賢楠教授曾指出，“籠統(tǒng)地說急性性肺衰竭階段或腦水腫等臟器功能障礙越重就越應(yīng)該大量激素沖擊是不正確的”，激素沖擊療法能引發(fā)持久的免疫抑制及神經(jīng)-內(nèi)分泌-體液因子內(nèi)環(huán)境紊亂，故必須慎重考慮激素治療重癥病毒感染的安全性。本次研究的結(jié)果也提示如此甲基強的松龍為中效糖皮質(zhì)激素，它的治療機制可能有以下幾個方面：(1)強烈的非特異性免疫抑制作用，甲強龍可抑制過強的炎性反應(yīng)，增強CD+4、CD+25Trey細胞的功能和數(shù)量;(2)防止血中的免疫活性細胞和血清中的有害因子對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯;(3)降低受損腦脊髓中的脂質(zhì)過氧化物的含量;(4)直接的神經(jīng)生理作用可能是減輕急性脫髓鞘病變組織的炎癥和水腫，較好地逆轉(zhuǎn)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，并且減輕脫髓鞘的程度，從而改善脫髓鞘區(qū)的神經(jīng)功能。但由于NPE機制尚不清楚，能否簡單套用或一成不變激素沖擊療法阻斷NPE發(fā)生，降低心肺衰竭發(fā)生率、病死率、減少后遺癥，還是作用相反，還需要循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)。

由于大劑量甲基強的松龍可減輕腦水腫，降低毛細血管通透性，保護血腦屏障，改善腦循環(huán)和供血，減少腦積液分泌，有利于消除炎癥和腦水腫，故本次研究在基礎(chǔ)治療的同時應(yīng)用不同劑量的甲基強的松龍進行救治，其中A組基礎(chǔ)治療同時應(yīng)用甲基強的松龍10 mg·kg-1·d-1沖擊，療程3 d;B組基礎(chǔ)治療同時應(yīng)用甲基強的松龍20 mg·kg-1·d-1沖擊，療程3 d。2組治療后對比熱程、嗜睡、嘔吐、肢體抖動等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征消失及腦脊液恢復(fù)正常天數(shù)無差異。A組無1例NPE發(fā)生，能否表明此劑量激素在一定程度上已經(jīng)起到防止腦水腫，減輕肺水腫，阻礙肺水腫-腦水腫的惡性循環(huán)的作用［9］，與B組治療所達到的預(yù)期效果一致，而并不是病情越重所需要的激素用量就越大，尚需大樣本詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于目前臨床上尚無良好的指標可預(yù)測哪些人會進展到重癥，且NPE發(fā)展快，所以診斷和治療應(yīng)同步進行，分秒必爭［10］，在治療的過程中不斷完善相關(guān)輔檢，搶救的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)重癥病例和正確處理。

另一方面，在治療的同時，大劑量甲強沖擊療法可能導(dǎo)致心律失常，血糖升高，急性胃黏膜病變，其他副作用有血壓升高、出現(xiàn)欣快、抑郁、上腹部不適、關(guān)節(jié)水腫等報道［11］，另外大劑量甲強使用后免疫降低，可增加感染合并癥的機會。本次研究中B組竇性心動過緩共發(fā)生12例，較A組3例明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義;另外甲基強的松龍沖擊可致急性胃粘膜改變，HFMD患者機體也是一種應(yīng)激反應(yīng)，有可能誘發(fā)或加重胃腸道應(yīng)激性潰瘍并發(fā)出血，致嘔吐物或排便顏色變化，本次研究中B組嘔吐物或排便顏色變化共發(fā)生5例，較A組1例明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療上予以抑酸藥后癥狀可消失。B組血壓升高共發(fā)生8例，較A組2例增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況提示：應(yīng)用甲基強的松龍20 mg·kg-1·d-1沖擊治療比10 mg·kg-1·d-1沖擊治療不良反應(yīng)發(fā)生可能嚴重。所以，治療上應(yīng)該早期識別重癥患兒，高度重視，密切觀察病情變化，動態(tài)評估病情(包括生命體征、心、肺、腦等重要臟器的功能)及早應(yīng)用綜合治療手段，如不予干預(yù)可能在數(shù)小時內(nèi)發(fā)展，不要一味盲目應(yīng)用大劑量激素，任何治療措施都必須建立在對病情準確、及時的評估基礎(chǔ)之上［12］。

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