2例闌尾杯狀細(xì)胞類癌的臨床病理分析

張曉娟，朱 燕，楊其昌，沈 屹

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院病理科，江蘇南通 226001）

闌尾杯狀細(xì)胞類癌（goblet cell carcinoid，GCC）是原發(fā)于闌尾，同時(shí)具有腺樣和內(nèi)分泌分化特征的少見的神經(jīng)、內(nèi)分泌腫瘤。本文報(bào)道2例GCC，并對(duì)其臨床病理特征進(jìn)行分析。

1 臨床資料

2例GCC來自本院2006年5月至2011年12月的檔案材料，標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛溶液固定，常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋、切片、蘇木素-伊紅（hematoxylin-eosin，HE）染色、鏡檢。2例患者均行免疫組織化學(xué)染色。第一抗體包括抗細(xì)胞角蛋白（cytokeratins，CK）（L）抗體、抗CK（18）抗體、抗嗜鉻顆粒蛋白 A（chromogranin A，CGA）抗體、抗突觸核蛋白（synuclein，SYN）抗體、抗癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）抗體、抗S-100抗體及抗CD56抗體，Ki-67采用增強(qiáng)標(biāo)記多聚化合物酶復(fù)合物（enhance labeled polymer system，ELPS）法（即 EnVision法）檢測(cè)。試劑均由福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司提供。

2例GCC患者均為男性，年齡分別為71、73歲。臨床表現(xiàn)為急性右下腹痛，術(shù)前診斷為急性闌尾炎，行闌尾單純切除術(shù)。術(shù)中見闌尾充血、水腫，表面膿苔覆蓋。術(shù)后病理明確診斷為GCC。病例2術(shù)前CT提示盲腸內(nèi)壁增厚、模糊；術(shù)中見闌尾頭部與盲腸粘連，并見瘺管形成。遂再行右半結(jié)腸切除術(shù)。

病例1闌尾長6cm，表面被覆膿苔，剖面全長未見腫塊。病例2闌尾長8cm，闌尾頭部管腔閉鎖，肌層內(nèi)可見灰黃色腫塊1cm×1cm大小，闌尾頭部表面0.2cm處可見破口。闌尾根部表面被覆膿苔。

鏡檢可見腫瘤細(xì)胞聚集成團(tuán)塊狀或腺樣（圖1），從固有膜深部或黏膜下層起，向下在闌尾壁內(nèi)呈環(huán)形浸潤性生長，穿插于平滑肌束間。病例2的腫瘤細(xì)胞浸潤闌尾漿膜層，腫瘤細(xì)胞形態(tài)與腸腺中杯狀細(xì)胞相似，或呈印戒樣，形態(tài)大小一致，胞漿豐富，呈稀疏細(xì)網(wǎng)狀或泡沫狀，界限清晰，胞核呈橢圓或月牙形，位于細(xì)胞底部或偏向一側(cè)，染色質(zhì)均勻，核異型性小，核分裂少見?？梢婐ひ阂绯鲞M(jìn)入闌尾深層形成黏液湖，并在盲腸漿膜面及肌間形成無細(xì)胞的黏液湖，見圖2。

圖1 黏膜下層的腫瘤細(xì)胞（HE×100）

免疫組織化學(xué)檢查提示2例患者的腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CK（L）、CK（18）、CEA（圖3）、S-100、CGA（圖4）及CD56（圖5），部分表達(dá)SYN，病例2散在表達(dá)Ki-67（圖6）。病理診斷及隨訪提示，病例1的闌尾杯狀細(xì)胞型腺類癌浸潤淺肌層，隨訪36個(gè)月無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。病例2的闌尾杯狀細(xì)胞型腺類癌浸潤闌尾壁全層，并累及盲腸，周圍淋巴結(jié)未見腫瘤轉(zhuǎn)移，隨訪8個(gè)月無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

圖2 闌尾深層的黏液湖（HE×100）

圖3 GCC組織CEA的表達(dá)（EnVision法×200）

圖4 GCC組織CGA的表達(dá) （EnVision法×200）

圖5 GCC組織CD56的表達(dá) （EnVision法×200）

圖6 GCC組織Ki-67的表達(dá) （EnVision法×200）

3 討 論

類癌是闌尾最常見的惡性腫瘤，占闌尾惡性腫瘤的32%～57%，6%的類癌可同時(shí)具有腺癌和類癌的組織學(xué)特點(diǎn)及生物學(xué)行為。1974年Subbuswamy等［1］將這類腫瘤命名為GCC，它可能來源于腸隱窩的多能干細(xì)胞，可向上皮或神經(jīng)內(nèi)分泌方向雙向分化。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GCC是一種更具侵襲性的類癌［2］，部分研究則更傾向GCC是一種低級(jí)別的腺癌，伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化［3］。

GCC多發(fā)生在老年人，中位年齡58.8歲，男性略多見［4］。臨床癥狀及體征多表現(xiàn)為急性或亞急性闌尾炎，部分表現(xiàn)腸梗阻或慢性腹瀉。少數(shù)患者以轉(zhuǎn)移灶為首發(fā)癥狀，如卵巢腫瘤或陰道流血。多數(shù)表現(xiàn)為闌尾彌漫性增厚、管腔閉塞，少數(shù)可在肌間見灰黃色、大小為0.4～2.5cm的腫塊。70%的GCC位于闌尾頭部，其余位于中部和底部，少數(shù)累及整個(gè)闌尾［5］。因此，對(duì)于中、老年患者的闌尾切除標(biāo)本宜在其頭、體、尾部分別取材，以免漏診。部分病例可合并闌尾穿孔。顯微鏡下檢查可見腫瘤細(xì)胞聚集成條索狀、團(tuán)塊狀或腺樣，侵犯黏膜少見，從固有膜深部或黏膜下層起，向下在闌尾壁內(nèi)呈環(huán)形浸潤性生長，穿插于平滑肌束間，甚至突破闌尾漿膜層。腫瘤細(xì)胞排列成簇、菊花樣或小腺泡樣，中心無明顯腺腔形成，細(xì)胞形態(tài)與腸腺中的杯狀細(xì)胞相似或呈印戒樣，形態(tài)、大小一致，細(xì)胞質(zhì)豐富，呈稀疏細(xì)網(wǎng)狀或泡沫狀，界限清晰，胞核呈橢圓或月牙形，位于細(xì)胞底部或偏向一側(cè)，染色質(zhì)均勻，核異型性小，核分裂少見。另外，侵犯神經(jīng)、闌尾漿膜及間質(zhì)內(nèi)小灶性無細(xì)胞成分的黏液湖形成也是GCC的重要特點(diǎn)。免疫組織化學(xué)檢查顯示腫瘤細(xì)胞的多種上皮及神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物呈陽性表達(dá)，如CK7、CK8、CK20、CEA、CGA、SYN、CD56、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）及 S-100等。Toumpanakis等［6］研究發(fā)現(xiàn)，SYN僅表達(dá)于部分腫瘤細(xì)胞，而所有轉(zhuǎn)移性GCC組織中幾乎無表達(dá)，因此，人們認(rèn)為CGA陰性可作為高級(jí)別GCC的一項(xiàng)診斷指標(biāo)，目前GCC究竟是類癌還是腺癌還存在爭論。Jiang等［7］提出CEA及Ki-67標(biāo)記的重要性，腫瘤細(xì)胞表達(dá)CEA及Ki-67預(yù)示腫瘤具更強(qiáng)的侵襲性。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GCC患者的染色體常發(fā)生11q、16q及18q缺失［8］。

GCC鑒別診斷包括：（1）與管狀型腺類癌的鑒別。管狀型腺類癌起源于隱窩基底部，管腔黏膜完整，由小的、不連續(xù)的管狀結(jié)構(gòu)組成，腔內(nèi)有黏液。腫瘤細(xì)胞常表達(dá)神經(jīng)、內(nèi)分泌標(biāo)記物，常與GCC混淆。但管狀型腺類癌缺乏巢狀結(jié)構(gòu)，常見短的小梁及不連續(xù)的管狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞S-100標(biāo)記常呈陰性表達(dá)。預(yù)后比GCC好。（2）與混合性類癌-腺癌的鑒別。Burke最初對(duì)這一亞型的定義為，除杯狀細(xì)胞成分外，50%以上的腫瘤成分呈腺癌樣浸潤性生長。但黏膜不破壞，典型的類癌和腺癌可見于同一瘤體內(nèi)，但兩部分腫瘤組織截然分開，互不混雜相間。WHO在2000年提出的消化系統(tǒng)腫瘤分類中將混合性類癌-腺癌定義為由GCC進(jìn)展而來的癌，預(yù)后差，與一般腺癌相似。（3）與印戒細(xì)胞癌的鑒別。細(xì)胞異型明顯，廣泛累及黏膜層，大片狀浸潤肌層。而GCC主要位于黏膜下及肌層，較少累及黏膜層，細(xì)胞異型小。免疫組織化學(xué)檢查有助于二者的鑒別。（4）與卵巢黏液性腺癌的鑒別。鏡下組織學(xué)形態(tài)與杯狀細(xì)胞型腺類癌相似，免疫組織化學(xué)檢查腫瘤細(xì)胞CK7及CD125陽性提示卵巢原發(fā)黏液性腺癌，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陰性可除外GCC。有作者建議對(duì)于發(fā)生在卵巢的、來源不明的黏液性腫瘤可行診斷性闌尾切除［9］。（5）與炎癥時(shí)出現(xiàn)的泡沫細(xì)胞鑒別。闌尾的炎性病變中常出現(xiàn)泡沫細(xì)胞，但缺乏巢狀結(jié)構(gòu)，不表達(dá)上皮和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記，CD68呈陽性。

GCC患者的5年生存率為60%～84%，已轉(zhuǎn)移者預(yù)后差，中位生存期為7～9個(gè)月［10］。GCC首選手術(shù)治療，即使已出現(xiàn)腸道侵犯，手術(shù)治療仍可提高生存率［11］。對(duì)于腫瘤直徑小于2cm、核分裂指數(shù)低、闌尾外無侵襲的患者可行單純闌尾切除［12］。Toumpanakis等［6］報(bào)道1例直徑為1.4cm 大小的GCC，術(shù)后2年發(fā)生腸內(nèi)擴(kuò)散。由于GCC有20%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比血行轉(zhuǎn)移率高），部分患者有小腸癌的家族史［6］，因此，GCC患者僅進(jìn)行闌尾切除是不夠的。在進(jìn)行右半結(jié)腸切除的同時(shí)，有的學(xué)者建議對(duì)女性患者應(yīng)預(yù)防性實(shí)施雙側(cè)卵巢切除［13］。轉(zhuǎn)移性GCC患者的術(shù)后可同時(shí)進(jìn)行化療，但遠(yuǎn)期療效尚待研究。

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