白藜蘆醇的研究進(jìn)展△

李潔，熊興耀，曾建國*，張瑩

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)園藝園林學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410128；2.湖南省出入境檢驗(yàn)檢疫局技術(shù)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410004）

白藜蘆醇的研究進(jìn)展△

李潔1，熊興耀1，曾建國1*，張瑩2*

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)園藝園林學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410128；2.湖南省出入境檢驗(yàn)檢疫局技術(shù)中心，湖南 長(zhǎng)沙 410004）

對(duì)白藜蘆醇的理化性質(zhì)、主要資源來源、生物活性、轉(zhuǎn)化、人工合成、生物合成、結(jié)構(gòu)修飾、分析檢測(cè)、應(yīng)用現(xiàn)狀及其問題等進(jìn)行了全方面闡述，提出了尋找新的富含白藜蘆醇的天然來源、快速有效安全的白藜蘆醇制備技術(shù)和相關(guān)的質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)的問題，對(duì)于白藜蘆醇更加深入廣泛應(yīng)用具有重要的研究意義。

白藜蘆醇；生物合成；分析檢測(cè)；應(yīng)用

白藜蘆醇（3-4′-5-trihydroxystilbene）是一種非黃酮類多酚化合物，分子式為C14H12O3，分子量為228.25。白藜蘆醇的純品外觀為無色針狀結(jié)晶，無味，難溶于水，易溶于乙醚、三氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，熔點(diǎn)256～258℃，升華溫度261℃。與氨水等堿性溶液可顯紅色，與三氯化鐵－鐵氰化鉀可發(fā)生顯色反應(yīng)，利用此性質(zhì)可以鑒定白藜蘆醇。天然的白藜蘆醇有順、反兩種結(jié)構(gòu)，自然界中主要以反式構(gòu)象存在［1-2］，兩種結(jié)構(gòu)可以分別與葡萄糖結(jié)合，形成順式和反式白藜蘆醇糖苷。而順式和反式的白藜蘆醇糖苷在腸道中糖苷酶的作用下可以釋放出白藜蘆醇。在紫外光線照射下，反式白藜蘆醇能夠轉(zhuǎn)化為順式異構(gòu)體［3］。白藜蘆醇及其糖苷分子式見圖1。

圖1 白藜蘆醇及其糖苷分子式

1 白藜蘆醇來源的主要資源植物

白藜蘆醇（Resveratrol）及其衍生物主要存在于葡萄屬、蓼屬、花生屬、藜蘆屬等21個(gè)科、31個(gè)屬的至少72種植物中，其中包括虎杖、決明、桑樹等常見的藥用植物，以及葡萄、花生等農(nóng)作物。目前天然白藜蘆醇的主要來源植物是虎杖Polygonum cuspidatum和葡萄Vitis。

虎杖Polygonum cuspidatum屬蓼科蓼屬植物，是多年生灌木狀草本植物，主要分布于我國長(zhǎng)江以南各省和湖北、四川等地。虎杖的根和根莖是提取天然白藜蘆醇的主要部位，天然白藜蘆醇主要以虎杖苷的形式存在于虎杖植物中，白藜蘆醇在植物中的含量很少，通過生物酵解的方法可以得到高含量的白藜蘆醇。其中，虎杖鮮根中的白藜蘆醇含量高于鮮莖，鮮葉中幾乎不含白藜蘆醇。

葡萄是葡萄科葡萄屬落葉藤本植物，我國長(zhǎng)江流域以北各地均有種植。湖南、貴州等地野生及人工栽培的刺葡萄Vitis davidii Foex中的白藜蘆醇的含量比較高。白藜蘆醇在葡萄中的含量因品種的不同而有差異，不同的部位含量也不同。葡萄中的白藜蘆醇主要存在于葡萄藤、果皮與種子中，果肉中白藜蘆醇含量很少或幾乎沒有。

白藜蘆醇是有益于人類健康的非黃酮類多酚化合物，天然植物中提取的白藜蘆醇不能滿足人們對(duì)它的需求，因此，科研工作者們一直致力于研究出快速、安全的化學(xué)、生物合成方法來獲取白藜蘆醇。

2 白藜蘆醇的生物活性

2.1 抗衰老

2003年哈佛大學(xué)教授DavidSinclair及其團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可激活乙?；福黾咏湍妇膲勖?，激發(fā)了人們對(duì)白藜蘆醇抗衰老研究的熱潮［4］。Howitz等［5］發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以作為最強(qiáng)的沉默信息因子（silent information regulation 2 homolog1，SIRT1）的激活劑，可模擬熱量限制（calorie restriction，CR）抗衰老反應(yīng)，參與有機(jī)生物平均生命期的調(diào)控［6-7］。CR是SIRT1的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，能增加SIRT1在腦、心、腸、腎、肌肉和脂肪等器官組織中的表達(dá)，CR能夠引起延緩衰老和延長(zhǎng)壽命的生理變化，最顯著的可延長(zhǎng)50％［8］。到目前為止，有研究已經(jīng)證實(shí)白藜蘆醇具有能延長(zhǎng)酵母、線蟲、果蠅及低等魚類壽命的功效［9-11］。

2.2 抗腫瘤、抗癌

白藜蘆醇對(duì)鼠肝細(xì)胞癌［12］、乳腺癌［13-14］、結(jié)腸癌［15］、胃癌［16］、白血?。?7］等多種腫瘤細(xì)胞均有顯著抑制作用。孟德平等［18］通過MTT法及流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)了白藜蘆醇對(duì)黑色素瘤細(xì)胞有明顯的抑制作用。有報(bào)道顯示，白藜蘆醇可以提升癌癥放射性治療，發(fā)揮“1＋1＞2”的效果，有效抑制癌癥干細(xì)胞的作用［19］。但迄今為止，由于白藜蘆醇抗腫瘤機(jī)制的復(fù)雜性，研究者們尚未對(duì)其作用機(jī)制達(dá)成共識(shí)。

2.3 防治心血管疾病

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，“法國悖理（French paradox）”現(xiàn)象即法國人日常攝入大量脂肪，但心血管疾病的發(fā)病率與死亡率都明顯低于歐洲其他國家的現(xiàn)象，可能與其日常大量飲用葡萄酒相關(guān)，而白藜蘆醇可能是其主要的活性保護(hù)因子［20］。研究顯示，白藜蘆醇可通過與人體內(nèi)雌性激素受體的結(jié)合調(diào)節(jié)血液中膽固醇水平，抑制血小板形成血塊粘附于血管壁，從而抑制和減輕心血管病的發(fā)生和發(fā)展，減少人體患心血管病的風(fēng)險(xiǎn)［21］。

2.4 其他作用

白藜蘆醇還具有抗菌［22-24］、抗氧化［25］、免疫調(diào)節(jié)［26］、抗喘［27］等一些其他生物活性。由于白藜蘆醇所具有的各種生物活性，使得白藜蘆醇備受人們的追捧。

2.5 安全性評(píng)價(jià)

國外對(duì)于白藜蘆醇的毒性實(shí)驗(yàn)作了許多報(bào)道，國內(nèi)對(duì)白藜蘆醇安全性評(píng)價(jià)的研究相對(duì)較少。James A.Crowell等［28］采用白藜蘆醇對(duì)大鼠進(jìn)行了腎毒性實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)顯示盡管小鼠腎臟重量增加但對(duì)其組織沒有毒副作用。Zeng JG等［29］通過小鼠口服毒性實(shí)驗(yàn)對(duì)反式白藜蘆醇進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，其結(jié)果表明反式白藜蘆醇沒有急性毒性及遺傳毒性，在人體測(cè)試劑量范圍內(nèi)對(duì)人體沒有毒害，是可供人類食用的安全產(chǎn)品。

3 白藜蘆醇的轉(zhuǎn)化

自然界生物中的白藜蘆醇含量不高，可通過各種不同的方法轉(zhuǎn)化而來。

3.1 酸堿水解

白藜蘆醇的轉(zhuǎn)化主要是將植物中白藜蘆醇糖苷轉(zhuǎn)化為其苷元，通常采用酸水解或堿水解的方法來實(shí)現(xiàn)，但酸堿水解反應(yīng)一般要求在高溫高壓條件下進(jìn)行，所需的條件劇烈，設(shè)備要求高，對(duì)環(huán)境造成一定的破壞。

3.2 生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化白藜蘆醇的方法條件相對(duì)溫和，操作簡(jiǎn)單，因此，現(xiàn)階段一般采用酶解、微生物發(fā)酵的方法轉(zhuǎn)化白藜蘆醇。近年來酶解虎杖的研究報(bào)道很多，如利用虎杖藥材自身酶、纖維素酶、β-葡萄糖苷酶［30］等酶解獲得白藜蘆醇。向海艷等［31］采用纖維素酶解法工藝提取虎杖中的白藜蘆醇，其提取得率比傳統(tǒng)醇提工藝提高5倍。采用微生物發(fā)酵法也可大大提高中藥虎杖中白藜蘆醇的得率。袁潤(rùn)蕾等［32］利用根酶菌對(duì)虎杖苷粗提物進(jìn)行液態(tài)發(fā)酵，將虎杖苷轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇，其轉(zhuǎn)化率達(dá)到95.8％。

3.3 多聚體轉(zhuǎn)化

白藜蘆醇也可通過葡萄中的多聚體轉(zhuǎn)化而獲得。葡萄中的白藜蘆醇含量相對(duì)較少，但其含有一系列以白藜蘆醇為基本單位在植物體內(nèi)脫氫聚合生成的白藜蘆醇衍生物，如heyneanol A、二聚體ε-viniferin和 δ-viniferin、三聚體 α-viniferin、四聚體-viniferin、laevifonol、更高的寡聚體等。有研究表明，白藜蘆醇的衍生物具有與白藜蘆醇相似的生物活性，其中有些化合物的活性、選擇性和穩(wěn)定性甚至強(qiáng)于白藜蘆醇［33］，這些多聚體在一定條件下可以轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇，如通過調(diào)整溫度及紫外照射等條件，可刺激葡萄中白藜蘆醇的大量累積［34］。

4 白藜蘆醇的人工合成與合成生物學(xué)進(jìn)展

4.1 白藜蘆醇化學(xué)方法合成

化學(xué)合成的白藜蘆醇與天然提取的白藜蘆醇具有相同的生物活性［35］。目前用于合成白藜蘆醇的主要方法有Witting和Witting-Horner反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Perkin反應(yīng)。

4.1.1 Witting和Witting-Horner反應(yīng) Witting-Horner反應(yīng)是Witiing反應(yīng)的升級(jí)，其對(duì)于雙鍵形成具有明顯的優(yōu)勢(shì)，利用簡(jiǎn)單易得的磷酸酯代替磷葉立德試劑來形成雙鍵，3，5-二羥基苯甲酸經(jīng)過還原、甲基化、氯代，與亞磷酸三乙酯反應(yīng)，再與茴香醛縮合、脫甲基合成得到白藜蘆醇。目前國內(nèi)外研究學(xué)者多采用此線路合成白藜蘆醇［36］（如圖2）。丁劉剛等［37］通過對(duì)Witting反應(yīng)及Witting-Horner反應(yīng)合成白藜蘆醇的產(chǎn)率高達(dá)65.3％。

4.1.2 Perkin反應(yīng) Perkin反應(yīng)可將不含-H的芳香醛與含-H的酸酐在強(qiáng)堿弱酸鹽作用下發(fā)生縮合，再經(jīng)酸性水解得到不飽和羧酸。侯丙波等［38］以3，5-二甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苯乙酸為原料，經(jīng)Perkin反應(yīng)、脫羧、脫甲基/異構(gòu)化合成得到較高產(chǎn)率的白藜蘆醇，總收率達(dá)62.5％（如圖3）。

4.1.3 Heck反應(yīng) Heck反應(yīng)是由鈀催化的烯烴芳基化和烯基化的偶聯(lián)反應(yīng)。研究學(xué)者利用Heck反應(yīng)合成白藜蘆醇的產(chǎn)率多高達(dá)70％以上，而Jeffery等［39］采用的鈀催化－鍋化方法合成白藜蘆醇的總收率高達(dá)80％（如圖4）。

圖2 白藜蘆醇的W itting和W itting-Horner反應(yīng)合成路線

圖3 白藜蘆醇的Perkin反應(yīng)合成路線

圖4 白藜蘆醇的Heck反應(yīng)合成路線（引自楊琨［40］）

4.1.4 其他反應(yīng) 除以上幾種化學(xué)合成白藜蘆醇方法外，還可通過其他化學(xué)方法合成白藜蘆醇，如以t-BuOK為催化劑的 Wittig反應(yīng)合成白藜蘆醇［36，41］；采用Ramberg-B3/4cklund反應(yīng)進(jìn)行雙鍵構(gòu)造得到白藜蘆醇［42］；利用碳負(fù)離子與羰基化合物的縮合反應(yīng)合成白藜蘆醇，利用Julia-Koeiennsk反應(yīng)、釕碳烯作催化劑，與苯乙烯酯和苯乙烯衍生物固相連接體進(jìn)行烯烴置換作用制備白藜蘆醇［43］等。

4.2 白藜蘆醇生物學(xué)合成

生物合成是通過篩選植物中高產(chǎn)優(yōu)質(zhì)的細(xì)胞或器官進(jìn)行優(yōu)化培養(yǎng)，將植物作為生物反應(yīng)器，通過對(duì)生成的次生代謝物的多方面調(diào)控提高其目標(biāo)活性成分含量的方法［43］。生物合成白藜蘆醇所獲得的產(chǎn)品質(zhì)量相對(duì)較高，且建立在無需破壞自然資源及保護(hù)自然環(huán)境上。故此，近年來生物合成白藜蘆醇的研究為各界學(xué)者們所熱衷。目前，生物合成白藜蘆醇主要通過幾方面的技術(shù)進(jìn)行。

4.2.1 植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)技術(shù) 植物細(xì)胞懸浮培養(yǎng)技術(shù)是將離體的植物細(xì)胞或較小的細(xì)胞團(tuán)懸浮在液體培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)繁殖，轉(zhuǎn)化的植物細(xì)胞再經(jīng)過誘導(dǎo)分化形成植株，從而獲得攜帶目標(biāo)基因的個(gè)體。曹庸等［44］采用不同的虎杖外植體進(jìn)行誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)并測(cè)定了不同部位愈傷組織中白藜蘆醇的含量，得出白藜蘆醇的含量與愈傷組織的生長(zhǎng)速度不呈正相關(guān)關(guān)系，而在虎杖愈傷組織生長(zhǎng)旺盛前期與后期可得到較高產(chǎn)量的白藜蘆醇。尉亞輝等［45］以葡萄皮為原材料，農(nóng)桿菌介導(dǎo)將白藜蘆醇合酶導(dǎo)入馴化細(xì)胞，篩選出了高產(chǎn)的白藜蘆醇細(xì)胞系，并對(duì)此進(jìn)行克隆，進(jìn)行大規(guī)模的細(xì)胞懸浮培養(yǎng)，大大提高了細(xì)胞中白藜蘆醇的含量，此法可用于大規(guī)模生產(chǎn)。

4.2.2 芪合酶轉(zhuǎn)基因技術(shù) 芪合酶主要由芪合酶基因轉(zhuǎn)錄并轉(zhuǎn)譯而來，普遍存在于植物體內(nèi)，但絕大多數(shù)的植物中缺少芪合酶基因。為得到具有抗病、藥食可用的轉(zhuǎn)基因植物，芪合酶轉(zhuǎn)基因成為科學(xué)家們關(guān)注的熱點(diǎn)。芪合酶轉(zhuǎn)基因技術(shù)可利用基因技術(shù)促使不含白藜蘆醇的物種具備合成白藜蘆醇的能力，并通過基因工程大量生產(chǎn)，同時(shí)也可用抗菌基因轉(zhuǎn)基因得到抗性植物，從而控制病原菌感染引起的疾病。譚琳等［46］從葡萄雷司令中克隆到芪合酶基因，以之構(gòu)建了含有組成型啟動(dòng)子的植物表達(dá)載體pBS2，得到3株轉(zhuǎn)基因植株，且其葉片中白藜蘆醇的含量均相對(duì)較高。

白藜蘆醇與其他芪類化合物均屬于次生代謝物，其在植物體內(nèi)的生物合成途徑是通過苯丙氨酸－丙二酸途徑（Phenylalanine-polymalonate pathway）合成［47］。苯丙氨酸在苯丙氨酸裂解酶（Phenylalanine ammonia-lyase，PAL）的作用下裂解成肉桂酸，肉桂酸通過肉桂酸-4-羥基化酶（Cinnamic acid-4-hydroxylation enzyme，C4H）的作用催化形成香豆酸，再經(jīng)香豆酰連接酶（4-Coumaric acid ligase，4CL）生成香豆醛CoA，在丙二酰輔酶A及白藜蘆醇合酶（Resveratrol Synthase，RS）的作用下合成白藜蘆醇［48］（如圖5）。在此過程中包含一些重要的相關(guān)酶的共同作用，如過氧化物同工酶（peroxidase isoenzyme）、赤松素合酶（pinosylvin synthase）、苯基苯乙烯酮合酶（chalcone synthase）及白藜蘆醇合酶（RS，resveratrol synthase）等。

圖5 Res生物合成路徑

4.2.3 微生物工程 微生物工程可以在較短的時(shí)間內(nèi)獲得大量的目標(biāo)產(chǎn)物，是現(xiàn)階段獲得白藜蘆醇等芪類物質(zhì)的另一有效途徑。目前，大腸桿菌及酵母菌是應(yīng)用得最廣泛的基因工程表達(dá)系統(tǒng)，合成白藜蘆醇過程最重要的調(diào)節(jié)酶——芪合酶（Stilbene synthase，STS）基因在大腸桿菌和酵母菌中能夠得到較好的表達(dá)。Watts［49］首次將擬南芥中克隆的4CL1基因和從花生中克隆的STS基因分別構(gòu)建表達(dá)載體，共同轉(zhuǎn)化同一株大腸桿菌，其結(jié)果產(chǎn)生了濃度高達(dá) 100mg·L－1的白藜蘆醇。郭春葉等［50］應(yīng)用基因重組技術(shù)構(gòu)建葡萄芪合酶基因重組酵母菌，通過半乳糖誘導(dǎo)外源基因表達(dá)，成功實(shí)現(xiàn)葡萄芪合酶基因在釀酒酵母菌的大量表達(dá)。

4.2.4 其他合成途徑 除以上方法外，美國研究學(xué)者也正試圖尋找一種能夠在生物體特定發(fā)育階段將白藜蘆醇傳送到特定組織中的新途徑，即通過對(duì)代謝途徑的基因調(diào)控，利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使白藜蘆醇在動(dòng)物體內(nèi)自我合成。白藜蘆醇所具備的潛在的生物活性，使其成為了人們研究制備合成的焦點(diǎn)。

5 白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)修飾

通過對(duì)白藜蘆醇母核的改造和結(jié)構(gòu)修飾，尋找穩(wěn)定性強(qiáng)、生物利用度高、毒性低、生物活性明顯的新型藥物是各界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)階段的研究主要集中在對(duì)白藜蘆醇母核上的苯環(huán)和雙鍵的修飾，可以更好地改善白藜蘆醇的溶解性，獲得效果更好、更明顯的生物活性。

5.1 對(duì)雙鍵的修飾

白藜蘆醇的基本結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)苯環(huán)，研究學(xué)者們?cè)噲D通過改變兩個(gè)苯環(huán)之間的雙鍵進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以找到更高活性的化合物。由于白藜蘆醇結(jié)構(gòu)中所含有的烯鍵，白藜蘆醇存在順反異構(gòu)的化合物，有研究表明，白藜蘆醇反式結(jié)構(gòu)的生理活性廣泛且強(qiáng)于順式異構(gòu)體［2，51］。Handler等［52］通過對(duì)乙烯鍵的修飾合成了一系列的“橋式”二苯乙烯衍生物，其中苯取代的衍生物具有良好的選擇性而成為新的COX-1抑制藥（如圖6）。Pettit等［53］將烯烴橋鍵修飾成順式結(jié)構(gòu)并合成新的衍生物，其活性藥物研究表明其具有較好的抗血管凝聚和抗菌活性。

圖6 “橋式”芪類衍生物及白藜蘆醇順式衍生物

5.2 對(duì)苯環(huán)的修飾

有研究表明，通過對(duì)白藜蘆醇的甲氧基化修飾可以增加其脂溶性和代謝的穩(wěn)定性，對(duì)白藜蘆醇進(jìn)行甲基化可以提高化合物的抗氧化能力，降低其遺傳毒性。采用鹵素對(duì)苯環(huán)進(jìn)行修飾可以提高其抗癌活性，通過改變白藜蘆醇結(jié)構(gòu)中兩個(gè)苯環(huán)上的取代基對(duì)白藜蘆醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，也可達(dá)到提高白藜蘆醇生物活性的效果。程錦春等［54］以白藜蘆醇為先導(dǎo)化合物，對(duì)苯環(huán)上的羥基取代基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成了一系列的白藜蘆醇類似物，結(jié)果表明含有鄰二羥基或4-羥基-3甲氧基官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的化合物比不含此類官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的化合物具有更高的抗氧化活性。

白藜蘆醇的水溶解性不強(qiáng)，對(duì)其生物利用度有一定的影響。研究學(xué)者用乙?；〈邹继J醇上的羥基，進(jìn)行乙酰化，形成乙酰化白藜蘆醇（Acetyl-resveratrol），其水溶性大大增加，進(jìn)入體內(nèi)后可轉(zhuǎn)變?yōu)榘邹继J醇，吸收利用度高，可充分發(fā)揮其生物活性。

6 白藜蘆醇的分析檢測(cè)方法

6.1 高效液相色譜法（High performance liquid chromatography，HPLC）

由于白藜蘆醇的極性較小，分析檢測(cè)上普遍采用反相高效液相色譜進(jìn)行分析，常采用乙腈－磷酸水、甲醇－冰醋酸等常用流動(dòng)相分析。通用檢測(cè)器包括紫外分光光度計(jì)、二級(jí)管陣列、電化學(xué)、熒光掃描檢測(cè)等。王琴飛等［55］采用超聲處理輔助提取、HPLC直接進(jìn)樣梯度洗脫的方式，建立了一種快速提取檢測(cè)葡萄葉片中白藜蘆醇（Resveratrol）、云杉苷（piceide）、ε-葡 萄 素 （ε-viniferin）、δ-葡 萄 素 （δviniferin）、紫檀芪（pterostilbene）5種芪化物同時(shí)檢測(cè)的液相方法，獲得了滿意的結(jié)果。吳波等［56］應(yīng)用高效液相色譜熒光檢測(cè)法建立了一種快速、靈敏、適用于分離和測(cè)定水果中順、反白藜蘆醇及白藜蘆醇苷定量分析的方法，此法已得到較好的應(yīng)用。

6.2 液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)（Liquid chromatography mass spectrometry，LC-MS）

由于白藜蘆醇與其衍生物結(jié)構(gòu)相近，單一的分析技術(shù)一般難以獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，因此液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)成為用于分析此類復(fù)雜組分的重要手段之一。楊潤(rùn)濤等［57］以 Lichrospher C18色譜柱為分析柱，乙腈－水為流動(dòng)相，采用電噴霧離子源（Electrospray ion source，ESI），以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（Multiple reaction monitoring，MRM）模式監(jiān)測(cè)，內(nèi)標(biāo)法定量，在選定的條件下，白藜蘆醇苷、白藜蘆醇及內(nèi)標(biāo)物達(dá)到基線分離并且離子化效果好，建立了血漿中同時(shí)檢測(cè)白藜蘆醇苷及其代謝產(chǎn)物的LC/MS/MS定量分析方法。季梅等［58］采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測(cè)了11個(gè)產(chǎn)地虎杖中白藜蘆醇及其糖苷的存在形式及含量，研究結(jié)果表明虎杖樣品中不僅存在反式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇苷，還存在少量的順式白藜蘆醇苷。

6.3 氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)（Gas chromatography mass spectrometry，GC-MS）

欒天罡等［59］通過利用固相微萃?。⊿olid phase micro extraction，SPME）與甲基硅烷化結(jié)合的預(yù)處理方法，應(yīng)用GC-MS技術(shù)對(duì)葡萄酒中19種多酚類化合物和極性有機(jī)物進(jìn)行了定性分析，并對(duì)反式白藜蘆醇進(jìn)行定量分析。

6.4 毛細(xì)管電泳法（Capillary electrophoresis，CE）

目前用于白藜蘆醇定量檢測(cè)研究的電泳模式包括毛細(xì)管區(qū)帶電泳、非水介質(zhì)毛細(xì)管電泳、膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜等，能同時(shí)對(duì)白藜蘆醇的順、反異構(gòu)體進(jìn)行分離檢測(cè)。結(jié)合固相萃取與連續(xù)進(jìn)樣，毛細(xì)管電泳檢測(cè)白藜蘆醇的技術(shù)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)樣品的自動(dòng)化預(yù)處理。曹佳等［60］以芐基三甲基碘化胺為內(nèi)標(biāo)，提出了可在7min內(nèi)使白藜蘆醇和白藜蘆醇苷達(dá)到基線分離、且檢出限及線性動(dòng)態(tài)范圍均較好的方法。鄭妍鵬等［61］用甲醇為分離介質(zhì)，三（羥甲基）氨基甲烷－硼酸（THAM-H3BO3）為支持電解質(zhì)，采用負(fù)高壓，使用電導(dǎo)檢測(cè)對(duì)虎杖中白藜蘆醇進(jìn)行分析，結(jié)果表明采用非水介質(zhì)毛細(xì)管電泳電導(dǎo)檢測(cè)對(duì)白藜蘆醇進(jìn)行檢測(cè)，其分離干擾物質(zhì)效果優(yōu)于氣質(zhì)聯(lián)用技術(shù)。

6.5 薄層掃描色譜法（Thin layer scanning chromatography，TLC）

周國海等［62］以硅膠G為薄層吸附劑，三氯甲烷 －丙酮 －醋酸 －水（4∶4∶0.5∶0.2）為展開劑，對(duì)虎杖各部位白藜蘆醇的含量測(cè)定進(jìn)行了方法學(xué)考察。舒友琴等［63］首次采用聚酰胺薄膜作固定相，苯－甲醇－甲酸（10∶5∶1）為展開劑，利用熒光掃描法定量分析測(cè)定了虎杖白藜蘆醇4種異構(gòu)體，且與硅膠作固定相的薄層掃描色譜法相比，測(cè)定靈敏度提高了近100倍，此法也可應(yīng)用于其他樣品中的白藜蘆醇及其異構(gòu)體測(cè)定。

6.6 其他方法

白藜蘆醇的順反異構(gòu)體由于具有不同的吸收光譜，對(duì)火焰離子檢測(cè)器或電子捕獲檢測(cè)器的響應(yīng)不同，因此具有不同的線性特征，但白藜蘆醇順反異構(gòu)體的示波特性相同，因此利用二次微分簡(jiǎn)易示波伏安法對(duì)白藜蘆醇進(jìn)行測(cè)定時(shí)只需反式白藜蘆醇標(biāo)準(zhǔn)樣品便可測(cè)定其總量，且無需考慮樣品保存條件等問題。張寒俊等［64］探討了干紅葡萄酒中白藜蘆醇熒光光譜檢測(cè)的最佳條件，其激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)分別為346nm和384nm，檢出限為8.14×10－10mol·L－1。此外，還有電化學(xué)方法［65］、酶標(biāo)法［66］、離子共振光譜法［67］、電子順磁共振法［68］等。

7 白藜蘆醇的應(yīng)用現(xiàn)狀與存在的問題

7.1 白藜蘆醇的應(yīng)用現(xiàn)狀

由于白藜蘆醇所具有的特殊的生物活性，人們對(duì)它的開發(fā)利用日益深入，在食品加工、保健行業(yè)以及醫(yī)藥領(lǐng)域都得到了廣泛的應(yīng)用。在保健方面，2010年美國NORTH AMERICA公司推出首款名為Nutra Resveratrol抗衰老的飲料，被稱為“世界上功能性最強(qiáng)的飲料”。美國嘉康利（Shaklee）的天然植物萃取液VIVIX中富含白藜蘆醇活性成分，具有較強(qiáng)的抵制細(xì)胞衰老的功效，被譽(yù)為“21世紀(jì)抗老化圣品”。近幾年，我國也出現(xiàn)了一些白藜蘆醇產(chǎn)品，如西安的“金瑞芬膠囊”、北京“坤美靚牌白藜蘆醇膠囊”、天津“天獅牌活力康膠囊”等，白藜蘆醇已被廣泛應(yīng)用到食品填加劑、飲料和化妝品等各個(gè)領(lǐng)域中。

在醫(yī)藥方面，國內(nèi)的白藜蘆醇作為藥品上市尚未見報(bào)道，而國外的專利藥品很具代表性。Pezzuto等［69］申請(qǐng)了利用白藜蘆醇作為癌癥化學(xué)預(yù)防劑的成分及其應(yīng)用方法的專利。Toppo［70］申請(qǐng)了用反式白藜蘆醇治療血液高膽固醇的專利，通過日常服用50～1 000mg反式白藜蘆醇降低血膽固醇過多的危險(xiǎn)，用藥形式可以為丸劑、膠囊或經(jīng)皮貼片。白藜蘆醇作為藥物開發(fā)擁有巨大的潛力?，F(xiàn)在在歐美已經(jīng)批準(zhǔn)上市的白藜蘆醇高端制劑（包括藥品及保健品）已達(dá)1 000多種，其產(chǎn)品的全球使用者約為2億多人。據(jù)估計(jì)，白藜蘆醇制劑的銷售在未來幾年內(nèi)將形成巨大的產(chǎn)業(yè)，其市場(chǎng)前景很被看好。

7.2 存在的問題

雖然白藜蘆醇的生物活性在全球范圍內(nèi)已經(jīng)得到基本認(rèn)可，但白藜蘆醇制品在研究開發(fā)過程中仍然存在許多問題。

在原材料方面，白藜蘆醇的主要資源——虎杖集中在湖南和四川，年開采量已經(jīng)達(dá)到飽和，而虎杖的人工栽培研究雖然已經(jīng)起步，但由于技術(shù)及野生資源供應(yīng)量、栽培種植的成本等方面的原因尚未進(jìn)行大面積種植?，F(xiàn)階段，白藜蘆醇的天然野生資源匱乏，這與市場(chǎng)的需求形成了極大的差距。

在質(zhì)量控制上，目前關(guān)于白藜蘆醇原料來源真實(shí)屬性的識(shí)別研究相對(duì)較少，且尚未制定出一套完整的白藜蘆醇質(zhì)量控制的法律法規(guī)，因此在管理控制方面存在一定的缺陷。中藥虎杖是工業(yè)生產(chǎn)白藜蘆醇極為重要的原材料，白藜蘆醇的產(chǎn)量較高，但其中藥材的性質(zhì)在國際市場(chǎng)上難以得到認(rèn)可。葡萄中白藜蘆醇的含量很低，但其以安全無毒，食用歷史悠久且生物活性更優(yōu)的特點(diǎn)成為目前最受歡迎的白藜蘆醇天然保健品的重要原料。國際市場(chǎng)上，以藥食同源——葡萄為原料提取的白藜蘆醇價(jià)格遠(yuǎn)高于中藥虎杖提取來源的白藜蘆醇，其產(chǎn)品價(jià)格存在巨大差異，受市場(chǎng)利益驅(qū)使，目前存在以相對(duì)廉價(jià)的虎杖來源白藜蘆醇假冒昂貴的葡萄白藜蘆醇應(yīng)用到保健品、食品等各個(gè)領(lǐng)域中的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致消費(fèi)者的身體健康受到一定的威脅，同時(shí)也引起不同程度的貿(mào)易糾紛，這就對(duì)白藜蘆醇的質(zhì)量控制提出了較高的要求。

8 展望

隨著人們生活水平的不斷提高，對(duì)保健品的需求日益增加，人們對(duì)白藜蘆醇的研究還需進(jìn)一步深入。

白藜蘆醇的天然野生資源匱乏與市場(chǎng)的需求仍然存在著較大的差距，可通過對(duì)白藜蘆醇資源植物進(jìn)行人工栽培、育種或?qū)で笮碌母缓邹继J醇的天然來源的手段，得到更滿意的高含量白藜蘆醇新品種。但植物提取技術(shù)面臨成本高、得率低和植物資源有限等問題，故尋找反應(yīng)條件溫和、原料成本低、操作相對(duì)簡(jiǎn)單的白藜蘆醇人工轉(zhuǎn)化與合成方法有著十分重要的意義。白藜蘆醇的化學(xué)合成方法仍存在各種不足，國內(nèi)研究較多的是Wittig和Wittig-Homer工藝，但其反應(yīng)步驟較多及收率較低的問題一直沒有得到很好的解決。作為化學(xué)合成的有力補(bǔ)充，生物合成是近年發(fā)展起來的一種生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品品質(zhì)相對(duì)較好的新方法。不過生物合成也有其發(fā)展的前提，即當(dāng)這個(gè)產(chǎn)業(yè)已經(jīng)達(dá)到相當(dāng)?shù)囊?guī)?；昂艽蟮膽?yīng)用市場(chǎng)，才會(huì)有生物合成的發(fā)展空間。

對(duì)白藜蘆醇母核的改造和結(jié)構(gòu)修飾，尋找穩(wěn)定性強(qiáng)、生物利用度高、毒性低、生物活性明顯的新型藥物也是當(dāng)今各界學(xué)者們研究的熱點(diǎn)。同時(shí)通過對(duì)結(jié)構(gòu)的修飾，還可使研究人員對(duì)各官能團(tuán)的作用和構(gòu)效關(guān)系有一個(gè)更深刻的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步了解白藜蘆醇在生物體內(nèi)的作用機(jī)理。

就質(zhì)量控制方面，關(guān)于白藜蘆醇原料來源真實(shí)屬性識(shí)別與質(zhì)量控制的研究相對(duì)較少，在管理上仍存在一定的缺陷。雖然目前還沒有關(guān)于高劑量攝入白藜蘆醇的安全性和副作用的報(bào)道，但純度欠佳的白藜蘆醇，經(jīng)常含有大量其他類型的可能有毒的多酚物質(zhì)。提取高純度的白藜蘆醇工藝仍較昂貴，很多市售白藜蘆醇其純度很難保證。因此，完善白藜蘆醇的分析檢測(cè)方法、制定出一套完整的白藜蘆醇質(zhì)量控制的法律法規(guī)，對(duì)其產(chǎn)品質(zhì)量管理控制、在國際市場(chǎng)的發(fā)展顯得尤為重要。

如今，很多保健品生產(chǎn)企業(yè)都非常看好白藜蘆醇的功能性，它作為終端產(chǎn)品的應(yīng)用面有望不斷拓寬，并且白藜蘆醇被加入從低度酒向功能性的膳食補(bǔ)充劑的機(jī)會(huì)也越來越多。隨著白藜蘆醇藥理作用逐漸被認(rèn)識(shí)，白藜蘆醇的開發(fā)將形成各種相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈，以實(shí)現(xiàn)人們對(duì)保健品的新要求，白藜蘆醇將會(huì)更加廣泛、更安全地應(yīng)用到各個(gè)領(lǐng)域當(dāng)中。

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Current Situation and Progress of Resveratrol Research

LIJie1，XIONG Xing-yao1，ZENG Jian-guo1*，ZHANG Ying2*
（1.College of Horticulture and Gardening，Hunan Agricultural University，Changsha 410128，China；2.Inspection and Quarantine Technology Center of Hunan Entry-Exit Inspection and Quarantine Bureau，Changsha 410004，China）

The resource distribution and physical，chemical properties，physiological，pharmacological activities of resveratrol were introduced in this paper，as well as its synthetic，analysis and determination and application situation.Some questions about development of new rich in natural source，establishment of fast effective safety preparation technology and related quality control and standard research of resveratrol were also raised.It has critical significance in more extensive application of resveratrol in food，cosmetic and medicine.

Resveratrol；Biological activity；Synthetic；Analysis and determination；Application

2012-10-10）

國家質(zhì)檢總局科技計(jì)劃——白藜蘆醇來源原料真實(shí)屬性識(shí)別技術(shù)研究（2012IK161）

*［通訊作者］曾建國，E-mail：ginkgo＠world-way.net；張瑩，E-mail：zhangy＠hnciq.gov.cn