美國植物藥注冊邁入新階段

閆慶松，樊玉錄

（1.北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，北京 100085；2.河南大學(xué)藥學(xué)院，開封 450000）

美國植物藥注冊邁入新階段

閆慶松1，樊玉錄2

（1.北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司，北京 100085；2.河南大學(xué)藥學(xué)院，開封 450000）

目的：回顧美國FDA批準(zhǔn)的第二例植物藥Crofelemer的研發(fā)及審批過程，探析FDA在植物藥審評方面的新特點，并為我國企業(yè)在美國進(jìn)行植物藥注冊申報提供借鑒。方法：通過回顧分析、邏輯推理等方法，結(jié)合美國植物藥相關(guān)法規(guī)要求，以Crofelemer為例分析美國植物藥注冊申報相關(guān)要求。結(jié)果和結(jié)論：Crofelemer的獲批，標(biāo)志著美國植物藥注冊已邁入了一個新的階段，F(xiàn)DA在植物藥審評方面的能力更趨成熟。在植物藥開發(fā)過程中，我國企業(yè)應(yīng)在處方選擇、專利保護(hù)、產(chǎn)學(xué)研一體化等方面積極開展工作，同時應(yīng)仔細(xì)研究FDA相關(guān)政策要求，借鑒已申報成功品種案例的經(jīng)驗，推動我國中藥產(chǎn)品在美國的注冊工作。

美國；植物藥；Crofelemer

近年來，隨著新藥研發(fā)成本和難度的不斷增加，全球新藥研發(fā)壓力愈發(fā)趨緊，新品種的研發(fā)和上市速度有所下降。然而，作為全球藥品注冊的首選地，美國藥品市場卻呈現(xiàn)出另外一番景象。2012年，美國FDA共批準(zhǔn)了39個新藥，創(chuàng)16年來FDA批準(zhǔn)藥品數(shù)量之最。

2012年12月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)植物藥Crofelemer（商品名為FulyzaqTM）上市，成為美國FDA批準(zhǔn)的第二例植物藥，同時也是第一例口服植物藥。Crofelemer的獲批，標(biāo)志著美國植物藥審評制度更趨成熟，植物藥在美國注冊已邁入一個新的歷史階段。

本文主要對Crofelemer在美國研制及注冊過程進(jìn)行分析，以便對我國中藥產(chǎn)品在美國注冊提供借鑒。

1 FDA批準(zhǔn)第一例口服植物藥

2012年12月31日，美國FDA批準(zhǔn)Salix制藥公司（總部位于美國北卡羅萊納州）的Crofelemer上市，該藥物為125mg的緩釋片，主要用于緩解HIV/AIDS患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）療法時出現(xiàn)的非感染性腹瀉癥狀。與FDA在2006年批準(zhǔn)的第一例植物藥Veregen?（茶多酚）一樣，Crofelemer符合美國對藥品的上市要求，可作為處方藥進(jìn)行銷售。

Crofelemer來源于巴豆屬植物lechleri（在南美洲被稱為“sangre de drago”）的紅色膠乳。當(dāng)樹皮被割破時，會流出一種紅色的、類似于血樣的膠乳，其中含有新型多分子結(jié)構(gòu)物質(zhì)Crofelemer。目前這種植物主要生長在南美洲的西北部，即玻利維亞、巴西、哥倫比亞、厄瓜多爾和秘魯?shù)膩嗰R遜雨林地區(qū)。

談及 Crofelemer的開發(fā)，就必須要說到 HIV/AIDS。ART療法是目前HIV/AIDS患者主要的治療方法。隨著ART療法的引入，HIV患者才得以生存的更為長久，因此，服藥的依從性和耐受性也逐漸成為患者整體健康狀態(tài)的重要組成部分。然而，HIV/AIDS患者中常會出現(xiàn)非感染性腹瀉癥狀，從而導(dǎo)致治療依從性的下降，這也是患者中止或改變ART療法的常見原因。據(jù)統(tǒng)計，美國13歲以上HIV感染患者人數(shù)大約為120萬人，其中大約15～18萬患者在使用ART療法時會出現(xiàn)非感染性腹瀉癥狀［1］。這些腹瀉癥狀不僅會降低患者的生活質(zhì)量，增加直接和間接的醫(yī)療成本，而且部分患者還會出現(xiàn)體重下降、抑郁及社交活動減少等癥狀。

在Crofelemer獲批之前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何治療HIV相關(guān)腹瀉的藥物，而Crofelemer的出現(xiàn)極大地滿足了HIV患者這一迫切的臨床需求。患者可通過每日口服Fulyzaq兩次，以緩解各種非病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染引起的腹瀉癥狀。

根據(jù)FDA發(fā)布的資料［2］顯示，F(xiàn)ulyzaq的安全性和有效性已得到臨床研究證實。該研究在南美洲開展，共有374名HIV陽性患者參加，這些患者均接受穩(wěn)定的ART療法，并且伴有1個月以上的腹瀉（已剔除感染或胃腸道疾病引起的腹瀉病例）病史；這些患者發(fā)生水性腹瀉的平均次數(shù)大概為2.5次/天。試驗中將患者隨機(jī)分為Fulyzaq組和安慰劑組，每日給藥兩次。臨床有效性終點的判定依據(jù)為：在至少兩周的安慰劑－對照研究（為期四周）中，每周出現(xiàn)水性腹瀉癥狀次數(shù)不超過兩次的患者比例。研究結(jié)果表明，在服用 Fulyzaq治療的患者中，17.6％的患者有臨床應(yīng)答，明顯高于安慰劑組8％的應(yīng)答率；在部分患者中，這種抗腹瀉作用甚至可持續(xù)20周之久。

研究認(rèn)為，F(xiàn)ulyzaq作為抗分泌、抗腹瀉制劑，主要作用于胃腸腔，具有較少的全身作用特點。目前已有研究證實，氯離子的分泌可導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生，并伴有脫水、電解質(zhì)紊亂、腹部絞痛等癥狀。在推薦劑量（125mg緩釋片，1片/次，2次/日）下，F(xiàn)ulyzaq可同時抑制cAMP激活的囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）氯離子通道和鈣激活氯離子通道（CaCC），通過抑制氯離子向腸道的分泌以減少水分從循環(huán)系統(tǒng)向腸腔的分泌量，進(jìn)而緩解患者的腹瀉癥狀。臨床研究表明，與其他抗腹瀉制劑不同，F(xiàn)ulyza不會影響腸道蠕動，以及患者服用HIV治療藥物的有效性和安全性。

但是，在使用Fulyzaq治療前，醫(yī)護(hù)人員必須進(jìn)行適當(dāng)檢測，以確定該腹瀉并非由感染或胃腸道疾病引起。從臨床研究結(jié)果來看，服用Fulyzaq的患者中最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染、支氣管炎、咳嗽、腸胃氣脹，以及肝酶膽紅素水平的升高。

2 Crofelemer研發(fā)及審批歷程回顧

無論是對于FDA，還是Crofelemer的NDA申請人而言，Crofelemer的獲批均具有重大的意義。Crofelemer的審批歷程，恰恰也見證了FDA在植物藥注冊審評道路上的成長與成熟。

巴豆屬植物lechleri是南美洲西北部的常見植物，在1994年FDA發(fā)布《膳食補(bǔ)充劑健康與教育法案》（簡稱DSHEA）之前，該植物就已被用于多種產(chǎn)品的生產(chǎn)；在FDA啟動新膳食成分上市前通知程序時，該植物曾被列入猶他州天然產(chǎn)品聯(lián)盟遞交給FDA的傳統(tǒng)膳食成分目錄中。

lechleri乳膠中的成分比較復(fù)雜，含有生物堿類、二萜類、木脂素類、酚類、植物甾醇類、原花青素類、類固醇和鞣質(zhì)等物質(zhì)，而Crofelemer是一種從膠乳中純化得到的原花青素低聚物。早在20世紀(jì)90年代，Shaman制藥公司（現(xiàn)已破產(chǎn)）就向FDA提交了IND申請，并申請了相關(guān)專利；2002年，Crofelemer的相關(guān)權(quán)利被Shaman公司創(chuàng)始人兼CEO Lisa Conte新創(chuàng)辦的Napo制藥公司購買；2008年，Salix制藥公司從Napo制藥公司獲得授權(quán)，繼續(xù)開展Crofelemer藥品注冊的相關(guān)工作。

2011年12月，Salix制藥公司向FDA遞交了Crofelemer的NDA申請。鑒于Crofelemer治療疾病情況的重要性，即符合FDA規(guī)定的“藥物體現(xiàn)了疾病治療上的重大進(jìn)步，或為尚無合理療法的疾病提供了一種新的治療方法”的要求，2012年2月FDA宣布給予 Crofelemer“優(yōu)先審查”資格，這意味著FDA需在6個月內(nèi)給予該產(chǎn)品批準(zhǔn)或拒絕的決定，即FDA需于2012年6月前對該產(chǎn)品作出最終裁定。然而，在2012年4月下旬，F(xiàn)DA延遲審評時間至2012年9月5日；2012年9月，F(xiàn)DA再次將審評時間延遲至2013年一季度末。

2012年12月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Crofelemer上市，而該產(chǎn)品得以在2012年公歷年的最后一天完成注冊審評工作，與FDA的積極努力應(yīng)該是分不開的。對于FDA的這一決定，美國的各種草藥或制藥團(tuán)體均給予了充分肯定。

據(jù)Salix制藥公司預(yù)計，該藥物最早可于2013年初上市。其中，Salix制藥公司負(fù)責(zé)產(chǎn)品在美國市場的銷售，生產(chǎn)則委托總部位于印度的Glenmark制藥公司進(jìn)行，在FDA公布Crofelemer獲批決定后，該公司的股票市值增長了3.4％，目前Salix制藥公司已先行支付Glenmark制藥公司1 500萬美元作為合作協(xié)議的首撥款。據(jù)彭博社分析，2013年Crofelemer可為Salix制藥公司帶來1 800萬美元的銷售收入，2014年該數(shù)字可增長至2 600萬美元［3］。

表1 Crofelemer研發(fā)及注冊進(jìn)程一覽表

3 挖掘Crofelemer獲批背后的信息

從表面來看，Crofelemer上市所創(chuàng)造的市場價值是有限的，并且也難以像美國歷屆的“重磅炸彈”級品種那樣引人注目，但是，其所具有的臨床價值，以及對美國植物藥市場發(fā)展的意義卻是不可小覷的。

單從審批角度來看，F(xiàn)DA在Crofelemer的審批上表現(xiàn)得十分謹(jǐn)慎，F(xiàn)DA從接到NDA申請到最終作出決定，歷時近12個月，而FDA延長審評時限的這種案例，在FDA歷史上卻是不常見的。根據(jù)2002年美國通過的《處方藥申報者付費法案》（PDUFA）的規(guī)定，F(xiàn)DA可通過向制藥公司收取費用以保證新藥的審評時限。也正是在該法案的推動下，F(xiàn)DA保證了藥品審批的時限，尤其是那些給予“優(yōu)先審查”資格的藥品。據(jù)統(tǒng)計，2010年“優(yōu)先審查”NDAs在6個月以內(nèi)被完成的比例為100％，2011年該比例為92％。

然而，F(xiàn)DA延長審評時限的行為，卻不是隨意為之。在審評NDA申請時，F(xiàn)DA主要考慮的是：該產(chǎn)品用于預(yù)期目的時是否安全、有效，其益處是否超過不良反應(yīng)，擬定的標(biāo)簽是否合適，產(chǎn)品生產(chǎn)過程是否可以保證產(chǎn)品含量、質(zhì)量和純度的一致性。根據(jù)美國聯(lián)邦法案第21章有關(guān)食品和藥品的相關(guān)規(guī)定，NDA初次審評周期可由FDA和申請人協(xié)商進(jìn)行調(diào)整，而調(diào)整的原因一般是需要對原始NDA申請進(jìn)行重大修改，包括FDA要求提供額外信息，或公司主動提供信息（如補(bǔ)充新的研究結(jié)果）等。

具體到Crofelemer，F(xiàn)DA在延長審評時限方面與Salix制藥公司進(jìn)行了充分的溝通。但也正是這兩次審評時限延期，最終成就了美國第二例植物藥的出現(xiàn)。其實，在FDA接受Crofelemer的NDA申請后，Salix制藥公司與FDA的爭論焦點就集中在Crofelemer是否應(yīng)該被視為“植物藥”，以及“Crofelemer活性成分的生產(chǎn)和控制”上。

Crofelemer的專利權(quán)所有人Napo制藥公司表示，Crofelemer是一種經(jīng)分離、純化的物質(zhì)，具有純度高等特點，20年來該藥物一直被認(rèn)為是一種新化學(xué)實體（New chemical entity，NCE）。1991～2011年間，在與FDA的重要交流和文件溝通中，Crofelemer均被各方（包括Salix制藥公司）描述或視為NCE，而不是植物藥。但是，Salix認(rèn)為Crofelemer是一種植物來源的復(fù)雜混合物，為兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素和表沒食子兒茶素等隨機(jī)排列形成的低聚合物，不能視為NCE。

盡管Napo公司對Salix公司的這一觀點十分不滿，但是一種藥品應(yīng)采用何種分類方法，最終卻是由FDA決定的。根據(jù)美國植物藥指南的相關(guān)規(guī)定，一種植物藥通常指來源于一種或多種植物材料的復(fù)雜的混合物，其純度存在較大差異。最終，F(xiàn)DA認(rèn)定Crofelemer為植物藥，并認(rèn)定其為一種新分子實體（New molecular entity，NME）藥物。

在此之前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了數(shù)百種天然產(chǎn)品或天然來源的新藥，并被視作NCE，例如，由洋地黃中提取的地高辛、金雞納樹皮中提取的奎寧、顛茄植物中提取的阿托品，以及植物來源的紫杉醇、薄荷腦、嗎啡、阿司匹林等。根據(jù)FDA植物藥指南的規(guī)定，任何經(jīng)過高度純化（如地高辛）或化學(xué)修飾的天然物質(zhì)（如青蒿素），均不能被視作植物藥。2006年，F(xiàn)DA曾批準(zhǔn)了第一例植物藥Veregen，該藥是含有專利配方的混合物，但這些植物化學(xué)物質(zhì)則來自于部分純化的綠茶水提取物。因此，不難看出，F(xiàn)DA對Crofelemer歸類的認(rèn)定，是與美國植物藥指南相一致的，而多次的審評延期也確保了美國植物藥審評的正確性。

4 Crofelemer獲批帶來新啟發(fā)

從1996年美國起草第一稿《植物藥產(chǎn)品指南》草案開始，到2004年6月FDA正式發(fā)布針對植物藥的指導(dǎo)文件《植物藥產(chǎn)品指南》，F(xiàn)DA用8年時間建立了植物藥審評制度。雖然該制度對植物藥的審評并未給予注冊條件的放寬，但卻從制度上承認(rèn)了植物藥是藥品這一事實，并為植物藥進(jìn)入美國醫(yī)療報銷系統(tǒng)創(chuàng)造了可能。

2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一例植物類處方藥Veregen（兒茶酚），主要用于局部治療由人類乳頭瘤病毒（HPV）引起的生殖器疣。雖然只是一例外用制劑，但其卻是美國植物藥歷史上的一個里程碑。在《植物藥產(chǎn)品指南》發(fā)布后的另一個8年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一例口服植物藥，給藥途徑由外用轉(zhuǎn)為口服，也讓業(yè)界對FDA在植物藥產(chǎn)品審評方面的能力更加深信不疑，尤其對于Crofelemer這樣一個一直被視作NCE看待的物質(zhì)。FDA最終的裁定，不僅是對Crofelemer植物藥身份的認(rèn)定，也標(biāo)志著其在植物藥審評掌控上的愈加成熟。

Crofelemer獲批的案例，也為我國企業(yè)在美國進(jìn)行植物藥注冊，提供了一些新的思路，主要有如下內(nèi)容：

4.1 重視處方選擇等基礎(chǔ)研究工作

由于美國國民對西醫(yī)理論及單一純化藥物的認(rèn)可，在選擇藥物品種時，應(yīng)盡量選擇簡單品種，原材料越少越好，例如，Veregen和Crofelemer的原料均只有一種。對于原藥材較多的復(fù)方品種，處方藥材種類越少，越容易比較分析每一味成分的作用機(jī)制，并且應(yīng)盡可能了解每種藥材的有效成分，以便說服FDA。

即使藥材中的成分不明，也必須保證其藥效以及制劑生產(chǎn)的穩(wěn)定性。根據(jù)FDA植物藥指南的相關(guān)規(guī)定，申報者不必確定活性成分（FDA建議，如果可行的話應(yīng)該確定活性成分）；即使申報者最終在NDA中確定了活性成分，在新藥臨床研究階段也不要求必須確定活性成分，可以對一種植物藥產(chǎn)品進(jìn)行組合分析，而不必對每種成分都進(jìn)行作用機(jī)制研究。但是，對于這樣的品種，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)與FDA的溝通。

4.2 重視植物藥專利保護(hù)作用

在本案例中，Crofelemer相關(guān)專利所有權(quán)歸屬于Napo制藥公司，憑借著這一專利權(quán)，不管Crofelemer未來的銷售情況如何，Napo制藥公司都將從中受益。據(jù)了解，Crofelemer的專利保護(hù)期一直可持續(xù)到2018年。在本次注冊申請中，Crofelemer作為一種NME，根據(jù)規(guī)定可在美國獲得為期5年的市場獨占期。

另外，根據(jù)1984年美國發(fā)布的《Hatch-Waxman Act》規(guī)定，產(chǎn)品、使用方法和制造方法專利在一定的條件下可以申請延長專利期，但該法案規(guī)定專利的延長時間最長不超過5年，且當(dāng)有效專利的時間超過14年時，該藥的專利不能申請延長，同時有效專利的時間加上延長時間不能超過14年。因此，Crofelemer作為一種NME，未來仍可獲得不超過5年的專利期延長，這也意味著未來10年，將可能出現(xiàn)該產(chǎn)品獨霸市場的局面。而這一切，都將歸功于Napo公司最初申請的專利。因此，在產(chǎn)品立項研發(fā)階段，就應(yīng)重視專利保護(hù)的重要作用。

4.3 重視產(chǎn)學(xué)研的一體化作用

一種藥品的成功研發(fā)，包括有效成分確定、療效確證、制劑工藝開發(fā)、臨床研究、注冊審批直至上市，往往會經(jīng)歷數(shù)十年的發(fā)展，而中途一旦放棄，則很有可能見不到產(chǎn)品成功上市的一天。當(dāng)然，對于植物藥而言，也是如此。

在本案例中，對于Crofelemer上市一事，Napo制藥公司與Salix制藥公司之間的分歧仍然存在，最終如何分享Crofelemer創(chuàng)造的市場成果，仍不得而知，但慶幸的是，專利的存在，將成為兩個公司不得不繼續(xù)合作的理由。在此筆者不禁聯(lián)想到綠茶提取物的發(fā)展，綠茶提取物的功效最初由我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，并以論文形式在國際期刊進(jìn)行發(fā)表，然而該產(chǎn)品后期的研發(fā)工作卻由日本、德國等多方完成，并最終在美國上市，成為FDA批準(zhǔn)的第一例植物。其他諸如青蒿素、紫杉醇等案例，也是如此。忽略基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化聯(lián)系的結(jié)果，便是為外人苦做嫁衣。因此，我國企業(yè)應(yīng)重視產(chǎn)學(xué)研一體化作用，在深入開展產(chǎn)品研究的基礎(chǔ)上，夯實品種的產(chǎn)業(yè)化推廣工作。

整體來看，Crofelemer的獲批，在一定程度上促使美國植物藥注冊邁入了一個新的階段，為其他擬在美進(jìn)行注冊的口服植物藥提供了借鑒。通過研究該植物藥成功案例，也可為我國中藥企業(yè)在美開展注冊工作提供一些思路。在本次案例中，最值得高興的是，我們看到了美國FDA在植物藥審評工作上所取得的新的進(jìn)步，這也為企業(yè)在美進(jìn)行產(chǎn)品注冊注入了更多的信心。我們相信，隨著我國中藥制劑企業(yè)實力的增強(qiáng)，會有更多優(yōu)秀的企業(yè)和產(chǎn)品，加入到FDA植物藥注冊申報的隊伍中來。

［1］SalixPharma.FDA Approves FulyzaqTM（Crofelemer）125mg Delayed-Release Tablets For The Symptomatic Relief Of Diarrhea In Patients With HIV/AIDS On Anti-Retroviral Therapy（ART）［EB/OL］.http：//www.salix.com，2013-01-02.

［2］FDA.FDA approves first anti-diarrheal drug for HIV/AIDS patients［EB/OL］.http：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm333701.htm？ source＝govdelivery，2012-12-31.

［3］Edney A，Bostick R.Salix wins FDA approval of dragon’s blood drug for diarrhea［EB/OL］.Bloomberg.www.bloomberg.com/news/2012-12-31/salix-wins-fda-approvalof-dragon-s-blood-drug-for-diarrhea-1-.html，2012-12-31.

2012-12-28）