左乙拉西坦治療海馬代謝異常與正常癲癇患者的對(duì)比研究

劉 潔，謝 彥

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)廣泛運(yùn)用于青少年肌陣攣癲癇［1］、癲癇部分性發(fā)作［2～4］、癲癇全身性發(fā)作［5］、癲癇持續(xù)狀態(tài)［6］、難治性癲癇的發(fā)作［7］等的治療，并取得較好的臨床療效。在難治性癲癇中，有一部分患者是顳葉癲癇，而顳葉癲癇由于海馬硬化造成海馬萎縮，在核磁共振上可能有海馬萎縮或者代謝異常，對(duì)很多抗癲癇藥物療效不佳，需接受手術(shù)治療。但有些患者無手術(shù)指征，磁共振波普掃描(Magnetic resonance spectroscopy，MRS)檢測(cè)海馬代謝，影像學(xué)未見改變，LEV作為一種新藥，對(duì)海馬代謝有改變的患者療效如何，尚未見報(bào)道，為此，我們納入海馬代謝異常和正常的癲癇患者各20例進(jìn)行比較研究，觀察LEV的治療效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2010年12月至2012年12月我院門診或住院治療的癲癇患者40例，均符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟對(duì)癲癇及癲癇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。其中男18例，女22例，年齡l8～52歲，基線發(fā)作頻率均≥3次/3月。磁共振(Magnetic resonance imaging，MRI)均未見海馬萎縮，MRS提示有海馬代謝異常和正常各20例。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲，臨床和腦電圖確診為癲癇;②一直未服用或未規(guī)律服用抗癲癇藥物(AEDs);③使用至少1種針對(duì)其發(fā)作類型的AEDs，但仍不能有效控制癲癇發(fā)作;④無嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。根據(jù)患者癲癇發(fā)作類型，分為局灶性發(fā)作15例，局灶性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作17例，全面性發(fā)作8例。

1.2 方法 用藥前征得患者同意，對(duì)已服用AEDs仍不能有效控制發(fā)作的患者，在服用原藥基礎(chǔ)上加服LEV，開始劑量500mg/d，每天1次口服，第二周劑量逐漸加至1000mg/d，分2次服用，并逐漸減去原AEDs;對(duì)原來未服用或未規(guī)律服用AEDs的癲癇患者，使用LEV單藥治療，劑量及加量方法同添加替換治療者。在第6個(gè)月時(shí)作為本次研究的臨床療效評(píng)價(jià)觀察點(diǎn)。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］使用LEV治療前3個(gè)月的平均發(fā)作頻率為發(fā)作頻率的基線，將治療后發(fā)作頻率的改變分為完全控制:發(fā)作減少100%，即無發(fā)作;顯效:發(fā)作減少≥75%;有效:發(fā)作減少≥50%;無效:發(fā)作減少50%以下;加重:發(fā)作增加≥25%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，等級(jí)資料比較采用Ridit分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組不同癲癇類型的臨床療效見表1，海馬代謝正常組發(fā)作停止9例(45%)，顯效5(25%)例，有效4例(20%)，無效2例(10%)，無加重病例(0%)，總有效率90%。海馬代謝異常組發(fā)作停止6例(30%)，顯效4例(20%)，有效5例(25%)，無效4例(20%)，加重1例(5%)，總有效率75%;兩組療效經(jīng)Ridit分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1674)。

表1 LEV對(duì)不同海馬代謝癲癇患者臨床療效 (n)

2.2 不良反應(yīng) 40例癲癇患者中發(fā)生嗜睡3例，頭暈3例，興奮激動(dòng)1例，均在一周后消失，未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害、胃腸道不適、皮疹及造血系統(tǒng)抑制。

3 討論

LEV為吡咯烷衍生物，是一種具有全新抗癲癇機(jī)制的藥物，長(zhǎng)期使用，安全性高，耐受性好，不良反應(yīng)較為少見［8，9］。最常見的不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如疲乏、頭昏、嗜睡、頭痛、興奮、易激惹等。不良反應(yīng)一般常發(fā)生在治療的開始階段。隨著時(shí)間的推移，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會(huì)隨之降低;另外，LEV無肝腎功能損害及骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。在本次觀察的40例癲癇患者LEV治療過程中，出現(xiàn)了嗜睡(3例)、頭暈(3例)和興奮激動(dòng)(1例)，但無嚴(yán)重肝腎功能損害、胃腸道不適、皮疹及造血系統(tǒng)抑制不良反應(yīng)發(fā)生，中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生隨著時(shí)間而消失，服藥方式和安全性較好。

LEV不僅安全性好，耐受性強(qiáng)，其作用機(jī)制也較為獨(dú)特。它既不作用于興奮/抑制性遞質(zhì)或受體，也對(duì)神經(jīng)元鈉離子和T型鈣通道無任何影響。迄今為止，LEV確切的抗癲癇作用機(jī)制尚不完全清楚。目前主要認(rèn)為，LEV可能通過:①與腦內(nèi)突觸囊泡蛋白(synaptic vesicle protein 2，SV2A)結(jié)合，抑制癲癇放電［10］;②抑制海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元高電壓激活的N-型鈣通道;③解除負(fù)性變構(gòu)劑對(duì)GABA能和甘氨酸能神經(jīng)元的抑制，間接增強(qiáng)中樞抑制;④阻斷大腦皮層GABA受體下調(diào)，并將下調(diào)的受體滯留于海馬而增強(qiáng)GABA對(duì)神經(jīng)元回路的抑制作用;⑤減少紅藻氨酸-α-氨基羥甲基唑丙酸(AMPA)誘導(dǎo)的電流及降低微興奮性突觸后電流的幅度及頻次而調(diào)節(jié)大腦皮層的 AMPA受體［11］。LEV通過這些途徑發(fā)揮作用是否與海馬代謝的改變有關(guān)，目前不是很清楚。

在現(xiàn)在的技術(shù)手段中，MRS技術(shù)可以無創(chuàng)性地檢測(cè)得到腦內(nèi)各種代謝物的變化，提供疾病的生化代謝信息，不僅對(duì)癲癇灶的定位定側(cè)、手術(shù)效果評(píng)估及抗癲癇藥物臨床效果的評(píng)價(jià)有重要意義，還可以用于癲癇治療的療效監(jiān)測(cè)。MRS檢測(cè)常用的有N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)和膽堿(Cho)。NAA位于神經(jīng)元的線粒體內(nèi)，是一個(gè)對(duì)神經(jīng)元敏感的指標(biāo)。NAA的減低可反映相應(yīng)區(qū)域的神經(jīng)元脫失或機(jī)能受損;Cr是能量代謝過程中高能磷酸鍵的緩沖儲(chǔ)備物之一，其改變反映能量代謝狀態(tài)的改變，含量相對(duì)穩(wěn)定，常被用作對(duì)照值。Cho是細(xì)胞膜成分之一，其改變反映膜代謝狀態(tài)的改變。Cho和Cr在少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞中的含量相對(duì)較神經(jīng)元高，因此Cho和Cr的升高可反映膠質(zhì)細(xì)胞的增生。由于連著峰值接近往往采用NAA與Cho和Cr的比值來觀察代謝情況，比值＜0.72視為異常，可能是神經(jīng)元脫失、機(jī)能受損或膠質(zhì)細(xì)胞增生。在本次觀察研究中，20例海馬代謝有異常癲癇患者存在上述情況，對(duì)LEV的治療反應(yīng)和海馬代謝正常的癲癇患者對(duì)LEV治療反應(yīng)，從治療6月的有效性方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能表明，雖然癲癇患者海馬代謝有異常，神經(jīng)細(xì)胞脫失或機(jī)能受損，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有可能增生的情況下，但本組患者臨床影像學(xué)未見到海馬萎縮，但海馬未受損傷的神經(jīng)元或殘存神經(jīng)元的神經(jīng)可塑性，可能仍然對(duì)LEV的治療有反應(yīng)。但從臨床發(fā)作完全控制的例數(shù)來看有一定差別，結(jié)果顯示，代謝正常發(fā)作完全停止有9例，代謝異常的有6例，由于每個(gè)亞型分類患者樣本量也是很小，故沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，代謝正常較異常的多;從無效患者角度分析，海馬代謝異常4例無效，分別是局灶性發(fā)作1例、局灶繼發(fā)全面發(fā)作2例和全面發(fā)作1例，且有1例發(fā)作增加。由于每個(gè)亞型分類患者樣本量較小，故沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。海馬代謝正常組治療無效患者僅2例，較異常者少，分別是局灶繼發(fā)全面發(fā)作1例和全面發(fā)作1例，由于例數(shù)少，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)差處理，這僅僅是一推測(cè)，有待于今后進(jìn)一步研究。另外，本研究尚屬初步研究，納入觀察樣本量小，擴(kuò)大樣本量后LEV對(duì)海馬代謝有異常的癲癇患者其治療反應(yīng)是否類似，有待于下一步繼續(xù)研究，以便為L(zhǎng)EV的適應(yīng)人群選擇(特別海馬代謝異?；颊呤欠襁m合長(zhǎng)期選擇LEV治療)提供科學(xué)依據(jù)。

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