長(zhǎng)期舌下含服粉塵螨滴劑治療兒童支氣管哮喘的有效性和安全性評(píng)價(jià)

張力文，張?jiān)品?，尤海龍，?麗，尹嘉寧

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒呼吸一科，吉林 長(zhǎng)春 130021）

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是兒童最常見(jiàn)的慢性過(guò)敏性疾病，是由多種細(xì)胞及細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、喘息及胸悶癥狀，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸困難甚至危及生命，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。目前針對(duì)哮喘治療主要藥物是長(zhǎng)期吸入表面激素、支氣管擴(kuò)張劑及口服白三烯受體拮抗劑等，以控制哮喘癥狀。據(jù)研究[1]報(bào)道：兒童大部分哮喘是過(guò)敏性哮喘，變應(yīng)原是引起哮喘的最主要因素。變應(yīng)原特異性免疫治療（antigen specific immunotherapy，ASIT）是目前唯一可能改變過(guò)敏性疾病自然過(guò)程的治療方式，在多種變應(yīng)原引起的Ⅰ型過(guò)敏性疾病治療中有效[2]。治療哮喘的ASIT主要有2種方式，即特異性皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和特異性舌下免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）。由于SLIT是免疫治療途徑的一種改進(jìn)方法，較傳統(tǒng)的SCIT更易被患兒接受，其具有依從性好、方便、有效及安全的特點(diǎn)。故2004年WHO提出的舌下含服免疫治療是治療過(guò)敏性鼻炎、哮喘等Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的主要方法之一，是可能改變哮喘自然病程的對(duì)因治療[3]。

國(guó)外研究[4－5]表明：SCIT治療后可以明顯減輕哮喘患兒的臨床癥狀和減少控制性藥物的使用，大部分患者安全且耐受性良好。但臨床亦有無(wú)效的病例報(bào)道[6]。國(guó)內(nèi)采用SLIT治療兒童哮喘剛剛起步，觀察時(shí)間大多在數(shù)月至1年，鮮有觀察2年或更長(zhǎng)時(shí)間的報(bào)道。本研究采用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑舌下含服治療兒童哮喘，進(jìn)一步評(píng)價(jià)長(zhǎng)期應(yīng)用粉塵螨滴劑治療哮喘的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2008年10月—2010年10月經(jīng)本院哮喘?？圃\治的哮喘患兒（均未并發(fā)過(guò)敏性鼻炎）128例，采用分段隨機(jī)化分組原則分為治療組和對(duì)照組，每組64例，年齡4～14歲。2組患兒在年齡、性別、病情分度方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組患兒在對(duì)癥治療的同時(shí)給予舌下含服粉塵螨滴劑進(jìn)行特異性免疫治療；對(duì)照組患兒僅給予對(duì)癥治療。納入研究條件：哮喘患兒診斷均符合 《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[7]；均為過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)檢測(cè)粉塵螨陽(yáng)性（或以上）的輕－中度過(guò)敏性哮喘患兒，且病情處于非急性發(fā)作期。

1.2 方 法

1.2.1 粉塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) 采用粉塵螨點(diǎn)刺液（浙江我武生物科技有限公司產(chǎn)品），按常規(guī)操作，20min后觀察結(jié)果?；蛞陨隙殛?yáng)性。

1.2.2 免疫治療方法 舌下含服粉塵螨滴劑（浙江我武生物科技有限公司產(chǎn)品），治療分2個(gè)階段：①劑量遞增階段。治療組第1～3周分別舌下含服1、10、100mg·L－1粉塵螨滴劑，每天1次，晨起含服。每周7d的含服量依次為1、2、3、4、6、8和10滴。②維持階段。自第4周開(kāi)始含服333mg·L－1粉塵螨滴劑，每天1次，每次3滴。所有患兒及家長(zhǎng)均由專科醫(yī)護(hù)人員指導(dǎo)藥物的正確含服方法。免疫治療過(guò)程中，治療組患兒與對(duì)照組患兒一樣按需接受其他常規(guī)哮喘治療。

1.3 療效判定

1.3.1 哮喘評(píng)分 根據(jù)氣促、咳嗽、哮鳴和胸悶等癥狀評(píng)估，并按照日間哮喘癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和夜間哮喘評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)記錄[8]。日間癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)癥狀計(jì)0分；少許癥狀，持續(xù)很短計(jì)1分；2次或2次以上很短的癥狀計(jì)2分；1d中較多時(shí)間有輕微癥狀，但對(duì)生活和工作影響不大計(jì)3分；1d中較多時(shí)間癥狀較重，對(duì)生活和工作有影響計(jì)4分；癥狀嚴(yán)重，不能正常工作及學(xué)習(xí)計(jì)5分。夜間癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：無(wú)癥狀計(jì)0分；醒來(lái)1次或早醒計(jì)1分；醒來(lái)2次或更多，包括早醒計(jì)2分；醒來(lái)多次計(jì)3分；晚上不能入睡計(jì)4分。

1.3.2 最大呼氣流量（PEF）測(cè)定 PEF是指用力呼氣時(shí)的最高流量，能較好地反映氣道的通暢性。2組患兒最大呼氣流量占正常預(yù)計(jì)值百分比（PEF%）采用德國(guó)JAEGER公司生產(chǎn)的肺功能儀測(cè)定。PEF%計(jì)算方法為PEF最大值與PEF最小值的差值與二者平均數(shù)之比的百分值。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià) 不良反應(yīng)包括治療期間出現(xiàn)皮疹、含服不適感、疲勞、胃腸道不適、腹瀉、頭痛、咳嗽、哮喘發(fā)作及過(guò)敏性休克；嚴(yán)重不良事件包括危及生命或死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各組患兒癥狀評(píng)分及PEF%以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 脫失病例

64例接受SLIT的患兒中有5例脫失，其中2例失訪，2例用藥2個(gè)月后自述效果不明顯且費(fèi)用較高自行停藥，1例用藥后1年無(wú)喘息發(fā)作自行停藥。

2.2 2組患兒療效比較

2組患兒治療后6個(gè)月、1年及2年的癥狀評(píng)分及肺功能檢查結(jié)果見(jiàn)表1。治療組患兒較對(duì)照組患兒各階段癥狀減輕，癥狀評(píng)分均有所下降，組間比較癥狀評(píng)分和PEF%差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組患兒PEF%較對(duì)照組患兒各階段均有明顯提高，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 安全性分析

59例患兒未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，有6例表現(xiàn)為口舌輕度麻木感，2例有困倦現(xiàn)象，1例含服初期出現(xiàn)短暫的全身不適，均未予特殊處理，隨著治療過(guò)程的進(jìn)行均自行緩解。

表1 2組哮喘患兒不同治療階段癥狀評(píng)分及PEF%比較Tab.1 Comparisons of clinical symptom scores and PEF%of children with asthma at different treatment periods between two groups （±s）

表1 2組哮喘患兒不同治療階段癥狀評(píng)分及PEF%比較Tab.1 Comparisons of clinical symptom scores and PEF%of children with asthma at different treatment periods between two groups （±s）

＊ P＜0.05compared with control group.

ears Control 2.61±1.05 1.97±0.93 1.82±0.87 70.5±Group Score 6months 1year 2years PEF%6months 1year 2y 12.3 75.3±10.1 78.4±8.9 Treatment 2.04±0.98＊ 1.33±0.77＊ 1.02±0.62＊ 76.3±11.2＊ 81.7±9.6＊ 85.4±8.5＊

3 討 論

兒童哮喘的ASIT是過(guò)敏性鼻炎、支氣管哮喘等Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的主要治療方法之一。SLIT治療原理是讓患者從低劑量開(kāi)始接觸特異性變應(yīng)原制劑，劑量逐漸增加，達(dá)到維持量后持續(xù)足夠療程，以刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)該變應(yīng)原的耐受，使患者再次接觸該變應(yīng)原時(shí)，過(guò)敏癥狀明顯減輕或不再產(chǎn)生過(guò)敏癥狀。其免疫治療機(jī)制尚未完全清楚，普遍認(rèn)為是：改變體內(nèi)Th1/Th2細(xì)胞的比例；改變免疫系統(tǒng)的反應(yīng)性；刺激產(chǎn)生中和性抗體IgG 等[2，9]。

ASIT 2種給藥方式比較：①SCIT療效確切，但用藥不方便，受時(shí)間、地點(diǎn)的制約，痛苦大，同時(shí)可能引起嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)，兒童順應(yīng)性差。②SLIT又稱舌下脫敏治療，是近年來(lái)提倡的針對(duì)過(guò)敏性哮喘及變應(yīng)性鼻炎的新療法。該方法用藥方便，不受時(shí)間、地點(diǎn)約束，無(wú)痛苦，安全且療效與皮下注射相似，順應(yīng)性好，易于為兒童接受，目前已在世界各地廣泛應(yīng)用，是一種可以替代SCIT 的新的療法[10－11]。SLIT 治療兒童哮喘的有效性還存在爭(zhēng)議，盡管大多數(shù)報(bào)道有效，但尚缺少大樣本、多中心、長(zhǎng)療程的臨床研究。SLIT安全性得到了肯定，認(rèn)為可能因?yàn)榭谇唤M織中含有相對(duì)較少的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，減少了炎癥免疫反應(yīng)導(dǎo)致的全身性過(guò)敏反應(yīng)[11]。

本組59例哮喘患兒，采用標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑進(jìn)行長(zhǎng)期舌下含服，療程2年，結(jié)果顯示：治療組患兒較對(duì)照組各階段癥狀減輕，癥狀評(píng)分均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組患兒PEF%較對(duì)照組各階段均有明顯提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫治療過(guò)程中有6例患兒出現(xiàn)過(guò)輕微反應(yīng)，但隨著療程的延長(zhǎng)，不良反應(yīng)逐漸消失，均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究初步證明：長(zhǎng)期舌下含服標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑治療兒童哮喘是有效和安全的。當(dāng)然，由于病例數(shù)較少且觀察時(shí)間有限，尚需要更大樣本量、多中心觀察研究。

[1]Longo G，Barbi E，Berti I，et al.Specific oral tolerance induction in children with very severe cows milk-induced reaction [J].J Allergy Clin Immunol，2008，121（2）：343-347.

[2]La Rosa M， Lionetti E， Leonardi S，et al. Specific immunotherapy in children： the evidence [J]. Int Immunopathol Pharmacol，2011，24（4suppl）：69-78.

[3]Halloy JL.Sublingual hyposensitization [J].Rev Med Brux，2004，25（4）：A256-258.

[4]Penagos M，Passalacqua G，Compalati E，et al. Metaanalysis of the efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic asthma in pediatric patients，3to 18 years of age [J].Chest，2008，3（3）：599-609.

[5]Trebuchon F，David M，Demoly P.Medical management and sublingual immunotherapy practices in patients with house dust mite-induced respiratory allergy： a retrospective，observational study [J].Int J Immunopathol Pharmacol，2012，25（1）：193-206.

[6]De Bot CM， Moed H， Berger MY. Sublingual immunotherapy not effective in house dust mite-allergic children in primary care [J].Pediatr Allergy Immunol，2012，23（2）：150-158.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46（10）：745-753.

[8]Potter PC.Update on sublingual immunotherapy [J].Ann Allergy Asthma Immunol，2006，96（2Suppl）：S22-25.

[9]Eifan AO，Shamji MH，Durham SR.Long-term clinical and immunological effects of allergen immunotherapy [J].Curr Opin Allergy Clin Immunol，2011，11（6）：586-593.

[10]Rienzo VD，Minelli M，Musarra A，et al.Post-marketing survey on the safety of sublingual immunotherapy in children below the age of 5years [J].Clin EXP Allergy，2005，35（3）：560-564.

[11]Calderon MA，Simons FE， Malling HJ，et al.Sublingual allergen immunotherapy：mode of action and its relationship with the safety profile[J].Allergy，2012，67（3）：302-311.