復(fù)方二氯醋酸二異丙胺對他莫昔芬所致脂肪性肝病的治療作用

孫 艷，趙怡璇，李亞榮，夏大文，遲寶榮（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤·血液內(nèi)科，吉林 長春 004；.吉林大學(xué)第二醫(yī)院電診科，吉林 長春 004；.吉林大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林 長春 00）

他莫昔芬（tamoxifen，TAM）又稱三苯氧胺，是目前應(yīng)用最廣泛的非甾體類抗雌激素乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物。雌激素受體陽性乳腺癌患者服用他莫昔芬5年能明顯降低復(fù)發(fā)率和死亡率。對于服用他莫昔芬可誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌、血栓性疾病等嚴重不良反應(yīng)風險已有警惕[1]，但TAM所致脂肪性肝病常因癥狀相對較輕易于忽視[2]。長期的脂肪肝如不予控制，可導(dǎo)致肝功能進一步損害，甚至引起肝硬化。近年來研究[3]表明：復(fù)方二氯醋酸二異丙胺（compound diisopropylamine dichloroacetate injection，CDDI）對非酒精性脂肪性肝病具有較好的療效，但對TAM所致脂肪性肝病的療效尚少見報道。本研究旨在探討CDDI治療TAM所致脂肪性肝病的臨床療效，為其臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象入選標準 ①年齡18～65歲乳腺癌患者，TAM治療前肝功、血脂及肝臟超聲正常，TAM常規(guī)劑量20mg·d－1服用6個月以上。②參照中華肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2006年 《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[4]，肝臟超聲診斷為脂肪肝；可有血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）超過正常值上限；或血甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）超過正常值上限；如有飲酒史，飲酒量折合乙醇量小于70g/周。③排除HBsAg和HCV陽性及嚴重心、肺、腎功能異常者。④女性無妊娠及哺乳。

1.2 臨床資料 2009年2月—2012年2月于本院就診的乳腺癌患者72例，均為女性，年齡23～65歲，平均年齡（46.97±9.14）歲，均于乳腺癌術(shù)后口服TAM治療。其中并發(fā)ALT升高者24例，高脂血癥40例。72例患者隨機分為對照組和治療組。對照組38例，平均年齡（46.7±9.06）歲；治療組 34 例，平均年齡（47.2±9.36）歲。2組治療前年齡、臨床癥狀和體征、肝功能、血脂及肝臟影像學(xué)檢查比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 治療方法 2組患者均予戒酒、低糖低脂的平衡膳食、中等量有氧運動等基礎(chǔ)治療。治療組患者同時給予CDDI（山西泰盛制藥有限公司，每支40mg，生產(chǎn)批號1001161）80mg，加入0.9%氯化鈉注射液100mL靜脈滴注，每日1次，療程4周。

1.4 觀察指標 ①臨床癥狀及體征：對乏力、納差、腹脹、惡心、嘔吐、肝區(qū)隱痛及肝脾腫大等進行評估。臨床癥狀嚴重程度均以0～3分計。0分，無癥狀；1分，輕度，稍加注意感到有癥狀；2分，中度，自覺有癥狀但不影響工作；3分，重度，明顯影響生活和工作。②生化指標：患者禁食12h后抽取靜脈血檢測血常規(guī)、TG、TC及肝、腎功能。③肝臟超聲：受檢者空腹8h，應(yīng)用彩超觀察肝臟大小、形態(tài)及內(nèi)部回聲，并依據(jù)肝臟回聲彌漫性增高的不同程度、遠場回聲衰減的嚴重程度以及肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示清晰程度的不同將脂肪性肝病分為輕度、中度、重度。④不良反應(yīng)：觀察用藥期間不良反應(yīng)。

1.5 療效判定標準 ①顯效：治療后臨床癥狀評分下降75%，ALT恢復(fù)正常，TC下降≥20%或TG下降≥40%，肝臟影像學(xué)恢復(fù)正常。②有效：治療后癥狀評分下降≥50%且＜75%，ALT下降≥50%且＜75%，TC下降≥10%且＜20%，TG下降≥20%且＜40%，肝臟影像學(xué)脂肪肝程度較治療前下降1個等級或以上。③無效：治療后臨床癥狀評分下降＜50%，ALT下降＜50%，TC、TG及肝臟影像學(xué)未達有效標準者?？傆行剩剑@效病例數(shù)＋有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 12.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，血清ALT、TC及TG水平以±s表示，組間比較采用t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；治療總有效率組間比較采用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者總有效率比較 治療組34例患者，其中顯效12例，有效16例，無效6例，治療組總有效率為82.3%。對照組38例患者，其中顯效2例，有效7例，無效29例，對照組總有效率為23.7%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2.2 2組患者治療前后血清生化指標變化 治療組患者治療后血清ALT、TC及TG水平均明顯下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。對照組患者治療后上述指標雖有輕度變化，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者治療后血清ALT、TC及TG水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后血清生化指標比較Tab.1 Comparisons of the serum biochemical indexes of the patients between two groups before and after treatment（±s）

表1 2組患者治療前后血清生化指標比較Tab.1 Comparisons of the serum biochemical indexes of the patients between two groups before and after treatment（±s）

＊ P＜0.05compared with before treatment；△P＜0.05compared with control group after treatment.

Group n ALT（U·L－1） TC（mmol·L－1） TG（mmol·L－1）Control 38 Before treatment 78.0±28.29 6.85±1.15 2.70±0.68 After treatment 61.0±25.63 6.62±1.08 2.65±0.70 Treatment 34 Before treatment 80.40±29.83 6.74±1.18 2.69±0.70 After treatment 43.20±15.53＊△ 5.23±0.74＊△ 1.61±0.47＊△

2.3 不良反應(yīng) 治療組患者出現(xiàn)口渴1例，2組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。

3 討 論

TAM是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，主要通過和體內(nèi)的雌激素競爭乳腺癌細胞的雌激素受體而達到抑制腫瘤細胞生長的作用。在體內(nèi)通過細胞色素P450/CYP2D6途徑轉(zhuǎn)變?yōu)?N-去甲基三苯氧胺、4－羥基三苯氧胺和4-羥基-N-去甲基三苯氧胺[5－6]。近年來國內(nèi)外研究顯示：TAM長期應(yīng)用可誘發(fā)脂肪肝，導(dǎo)致肝功能損害。

Saphner等[7]分析1 105例乳腺癌患者接受他莫昔芬治療后出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）風險，結(jié)果顯示：2.2%患者發(fā)生NASH。另有研究者[8]對印度3 000例日常接受TAM治療乳腺癌患者調(diào)查顯示：約1 440例（48%）患者出現(xiàn)肝臟脂肪浸潤。而新近一項女性乳腺癌患者應(yīng)用TAM后脂肪性肝病發(fā)生率及危險因素評估[9]顯示：并發(fā)高TG、高空腹血糖及低高密度脂蛋白患者具有更高風險。

TAM誘發(fā)脂質(zhì)在肝臟堆積的機制不甚明確。有研究[10]表明：小鼠連續(xù)注射TAM后，肝臟TC水平可升高72%；進一步研究揭示：乙酰輔酶A羧化酶磷酸化水平下降導(dǎo)致脂肪酸合成明顯升高，乙酰輔酶A羧化酶是脂肪酸合成限速酶，磷酸化可抑制其作用。新增加形成的脂肪酸合成，是導(dǎo)致TAM誘導(dǎo)的小鼠肝臟脂肪變性的主要因素，提示通過抑制脂肪酸合成，可以改善乳腺癌患者TAM所致脂肪肝。

CDDI在體內(nèi)分解為二異丙胺和二氯乙酸，前者在ATP活化作用下生成甲硫氨酸，后者代謝為甘氨酸，在甘氨酸裂解酶作用下生成N5N10－CH2－FH4（甲基四氫葉酸），同時供能。二者均可提供甲基，促進膽堿合成，膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂，促進肝脂肪分解。卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白，脂蛋白易溶于血漿，從而將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運到肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集。且CDDI能降低動脈血中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對甘油的吸收，同時刺激TC以極低密度脂蛋白入血，從而有效抑制肝臟TC的合成。

本文作者在本研究中針對應(yīng)用TAM內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)脂肪性肝病的乳腺癌患者，給予療程4周的CDDI治療，結(jié)果顯示：患者臨床癥狀、肝功能酶學(xué)、血脂及肝臟影像學(xué)均得以改善，且治療期間未見嚴重不良反應(yīng)，提示CDDI對TAM所致脂肪性肝病具有較好的臨床療效。

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