甲磺酸伊馬替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的療效和毒副反應(yīng)分析

魏亞楠 苗儒林

1.首都師范大學(xué)醫(yī)院，北京 100035；2.北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，北京 100142

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道（尤其是胃腸道）常見的間葉源性腫瘤[1]。甲磺酸伊馬替尼治療GIST 的療效已得到公認(rèn)，且針對GIST 治療的中國共識（2011年）推薦甲磺酸伊馬替尼作為GIST 的一線治療藥物，建議推薦劑量為400 mg/d[2]。盡管甲磺酸伊馬替尼對GIST 治療有效，但其毒副反應(yīng)仍有需要進(jìn)一步研究的價值。故本研究分析采用400 mg/d 甲磺酸伊馬替尼治療GIST 患者的近遠(yuǎn)期療效和毒副作用，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年1月～2011年1月北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的56例GIST 患者，其中男32例，女24例，年齡35～81歲，平均（58.4±11.2）歲；所有患者均接受過原發(fā)病灶的手術(shù)治療，其中原發(fā)部位為胃32例 （57.1%），小腸7例（12.5%），直腸 5例（8.9%），腸系膜 8例（14.3%），盆腔 4例（7.1%）。臨床表現(xiàn)及癥狀為腹痛不適45例（80.4%），腸梗阻5例（8.9%），包塊4例（7.1%），消化道出血 34例（60.7%），貧血13例（23.2%），未見明顯臨床癥狀者12例（21.4%），其中以腹痛不適及消化道出血為主要臨床首發(fā)癥狀。所有患者術(shù)前均經(jīng)消化道內(nèi)鏡和（或）超聲檢查，同時做病理分析。以腫瘤直徑和核分裂數(shù)判定腫瘤惡性程度，其中高危6例，中危26例，低危18例，極低危6例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

①均未接受甲磺酸伊馬替尼治療；②治療依從性較好，且完成定期隨訪。排除因各種原因所致甲磺酸伊馬替尼治療中斷者。所有患者對病情及治療均知情同意，簽署知情同意書。

1.3 方法

所有患者均采用甲磺酸伊馬替尼（諾華公司）治療，具體用法如下：400 mg/d 甲磺酸伊馬替尼于清晨空腹口服，若發(fā)生疾病進(jìn)展則增加劑量至600 mg/d，同時若患者出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀，可與早餐同時口服。

1.4 評價指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

觀察治療的近期效果、生存分析[中位生存期（OS）、中位無進(jìn)展生存期（PFS）及1、3年的生存率]和毒副反應(yīng)。治療后3個月采用增強CT 掃描并依據(jù)RECIST 1.0 版將近期效果依次分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）[3]。以（CR+PR）/總患者數(shù)為有效率（RR），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總患者數(shù)。采用NCI CTC 3.0 版進(jìn)行甲磺酸伊馬替尼治療的毒性評價，每項分為0～Ⅳ級[4]。隨訪終點定為死亡或2012年6月1 日，每隔3個月定期復(fù)查患者的尿常規(guī)、血常規(guī)、肝腎功能和心電圖。OS指首次口服甲磺酸伊馬替尼至死亡或末次隨訪的時間。PFS 指從首次口服甲磺酸伊馬替尼至PD 或死亡的時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0 軟件包分析數(shù)據(jù)，近期效果和毒副反應(yīng)以“率”的形式表示，采用Kaplan-Meier 生存曲線來檢驗生存數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 甲磺酸伊馬替尼的近期效果

56例均可評價治療效果，其中獲CR者6例（10.71%），PR者35例（62.50%），SD者8例（14.29%），PD者7例（12.50%），RR為73.21%，DCR 為87.50%。

2.2 生存分析

截至隨訪結(jié)束，OS、PFS 均未達(dá)到，且1、3年的生存率分別為91.4%和84.5%。見圖1。

圖1 56例患者生存分析曲線

2.3 甲磺酸伊馬替尼的毒副反應(yīng)

全組毒副反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，且其中發(fā)生率≥10%的毒副反應(yīng)從高至低依次為白細(xì)胞下降 （94.64%）、食欲減退（92.86%）、皮膚黏膜水腫（89.29%）、乏力（87.50%）、腹瀉（76.79%）、惡心/嘔吐（66.07%）、肌肉酸痛（57.14%）、皮疹（35.71%）、血小板下降（26.79%）、肝功能損害（21.43%）和血紅蛋白下降（16.07%）；此外Ⅲ級毒副反應(yīng)共有11例，未有Ⅳ級報道。見表1。

表1 甲磺酸伊馬替尼治療GIST期間的毒副反應(yīng)情況[n淵%冤]

3 討論

GIST 是潛在的惡性腫瘤，盡管原發(fā)可切除GIST 首選手術(shù)治療，但僅2/3 的可完全切除，即便是完全切除患者的5年生存率也僅50%左右。大多數(shù)GIST 會發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)，僅少量患者（約10%）在5年隨訪中沒有復(fù)發(fā)。由于GIST對射線不敏感，故放療效果不佳，且因射線對腫瘤周邊組織及器官的損傷，其應(yīng)用受到限制，全身化療目前也缺乏療效確切的方案，外科手術(shù)切除治療在甲磺酸伊馬替尼問世之前幾乎是治療GIST 唯一有效的手段。

甲磺酸伊馬替尼是在2002年通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的一類新型的靶向治療藥物，目前甲磺酸伊馬替尼已經(jīng)是治療GIST 的一線藥物，療效確切。中國胃腸道間質(zhì)瘤專家組在中國胃腸道間質(zhì)瘤診斷治療共識中指出，甲磺酸伊馬替尼（酪氨酸激酶抑制劑）的臨床應(yīng)用給GIST 的治療帶來了希望，延長了該類患者的生存期[5]。GIST 的基因突變可影響該病治療效果，是導(dǎo)致其耐藥的主要原因。張信華等[6]發(fā)現(xiàn)，136例GIST 甲磺酸伊馬替尼耐藥患者的KIT 和血小板源性生長受體α（PDGFRα）基因突變發(fā)生率較高，提示對于此類患者應(yīng)增加藥量或更改治療方案，與洪金玲等[7]的研究結(jié)果一致。

本研究中GIST 患者治療后獲CR 者6例，PR 者35例，SD 者8例，RR 為73.21%，DCR 為87.50%，同時隨訪資料顯示1、3年的生存率分別為91.4%和84.5%，表明甲磺酸伊馬替尼治療GIST 的近、遠(yuǎn)期效果較好，但截至隨訪結(jié)束，OS、PFS 均未達(dá)到，主要原因是隨訪時間較短，下一步需延長隨訪時間。

本研究中GIST 治療的毒副作用主要集中在Ⅰ～Ⅱ級，Ⅲ級共有11例，未有Ⅳ級報道，其中發(fā)生率≥10%的毒副反應(yīng)從高至低依次為白細(xì)胞下降、食欲減退、皮膚黏膜水腫、乏力、腹瀉、惡心嘔吐、肌肉酸痛、皮疹、血小板下降、肝功能損害和血紅蛋白下降；而其中血液學(xué)毒性發(fā)生率最高的為白細(xì)胞下降，非血液學(xué)毒性發(fā)生率最高的則為食欲減退。廖世兵等[8]的研究指出甲磺酸伊馬替尼治療GIST 的不良反應(yīng)較輕，但其白細(xì)胞減少（46.0%）及皮疹（18.0%）的發(fā)生率低于本研究，可能的原因是與本研究的樣本量較小有關(guān)。大多數(shù)的毒副反應(yīng)隨著治療時間的延長，如惡心嘔吐等逐漸減輕，甚至消失，而常見的血液毒副反應(yīng)一般不影響治療，除個別患者進(jìn)行減量外，其余均繼續(xù)治療，而未有中斷治療者[9-12]。但對Ⅲ級毒副反應(yīng)，需調(diào)整治療病案并及時治療，但長期服藥的毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度一般不會增加，大多數(shù)沒有較嚴(yán)重的劑量累積毒性[13-15]。

綜上所述，甲磺酸伊馬替尼治療GIST 有效，安全性較好，但對于少數(shù)出現(xiàn)Ⅲ級毒副反應(yīng)的病例應(yīng)及時對癥治療。

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