酒石酸唑吡坦舌下片的研制及質(zhì)量評(píng)價(jià)

吳亞利，毛士龍

(上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院，上海 200031)

酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate，ZBT)最初于1992年在美國獲準(zhǔn)上市。2011年11月23日，美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Transcept公司Intermezzo(酒石酸唑吡坦舌下片)用于治療夜間醒后難以再入睡的失眠癥，Intermezzo是唑吡坦的小劑量配方。推薦的 Intermezzo最大劑量女性 1.75 mg，男性為3.5 mg，唑吡坦設(shè)計(jì)成舌下含片，可使藥物在口腔中迅速吸收并迅速進(jìn)入體內(nèi)，幫助夜間醒來的患者很快入睡，每晚服用1次[1]。目前國內(nèi)僅上市普通片、膠囊等，并無舌下片。舌下片大都采用凍干法制備，凍干法是將原料溶解或混懸于輔料溶液中經(jīng)冷凍干燥獲得，故又稱凍干片。該制備工藝動(dòng)能消耗大，且需特殊的凍干包裝設(shè)備[2]。筆者通過直接壓片法制備，并比較研究了升華劑、超級(jí)崩解劑對(duì)藥物釋放的影響，確定優(yōu)勢處方?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與材料

HLSH2－6型高速攪拌濕法造粒機(jī)(北京航空制造工程研究所);PG－45型高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(北京國藥龍立科技有限公司);GS－100型整粒機(jī)(德國Glatt公司);HTD－100型柱式料斗混合機(jī)(浙江迦南制藥設(shè)備有限公司);UV－2450型紫外可見分光光度計(jì)(日本島津);ZRS－12G型溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)。酒石酸唑吡坦原料藥(湖南亞大制藥有限公司，批號(hào)為110301，含量為 99.67%);交聯(lián)聚維酮(Kollidon CL，美國 Basf公司);交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac－di－sol，美國FMC公司);羧甲基纖維素鈉(DST，臺(tái)灣永日化學(xué)公司);甘露醇(法國羅蓋特);氣相二氧化硅(德國瓦克公司);低取代羥丙基纖維素(L－HPLC，上海運(yùn)宏化工有限公司);樟腦(上海金鹿化工有限公司);硬脂酸鎂(安徽山河輔料有限公司);酒石酸唑吡坦片(上海某制藥有限公司，批號(hào)為110525)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方設(shè)計(jì)和制備

按照表1設(shè)計(jì)9個(gè)處方，將ZBT、氣相二氧化硅、樟腦或/崩解劑(Kollidon CL，Ac－di－sol，DST)過 100 目篩混合均勻，再與甘露醇、L－HPC采用等量遞增法混合均勻后，加入潤滑劑混合均勻，采用淺圓弧沖壓片。壓片后，干燥5 h即得。

表1 處方組成(mg，片量為100 mg)

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)

檢查:按照2010年版《中國藥典(二部)》方法測定制劑硬度、脆碎度，結(jié)果見表2。

含量均勻度[3]:取本品1片，置100 mL容量瓶中，加適量0.1 mol/L鹽酸溶液超聲使酒石酸唑吡坦溶解定容，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，加0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋成每1 mL中約含酒石酸唑吡坦10 μg的溶液，照紫外分光光度法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA]在294 nm波長處測定吸收度;另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的酒石酸唑吡坦對(duì)照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并制成每1 mL約含10 μg的溶液，同法測定，計(jì)算即得。結(jié)果見表2。

崩解時(shí)間[4]:取10 mL試管1支(直徑1.5 cm)，加入蒸餾水2 mL，試管傾斜成45°角，小心將藥片投入試管內(nèi)，記錄藥片崩解時(shí)間。結(jié)果見表2。

潤濕時(shí)間[5]:取5張直徑為10 cm的濾紙，置培養(yǎng)皿中，加入10 mL顏料水，待濾紙完全潤濕后，取藥片1片小心放置于濾紙上，記錄藥片完全潤濕時(shí)間。結(jié)果見表2。

吸水比[4]:取濾紙折疊1次后，置裝有6 mL水的培養(yǎng)皿中。取藥片1片，置濾紙上，使完全潤濕。測定藥片潤濕前后片重，計(jì)算吸水比(R)。R=(Wa－Wb)/Wa×100%，其中Wa為吸水后藥片重，Wb為吸水前藥片重。結(jié)果見表2。

表2 不同處方質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

溶出度:取本品，照溶出度測定法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC第二法]，以0.1 mol/L鹽酸溶液500 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速 50 r/min，依法操作，于第 1，2，3，4，5，10 min 時(shí)取溶液 10 mL適量，濾過，取續(xù)濾液，照含量測定項(xiàng)下方法測定，計(jì)算出不同時(shí)間點(diǎn)的溶出量。結(jié)果見表3和圖1。

表3 不同處方體外溶出度結(jié)果(%)

圖1 不同處方體外溶出曲線

3 討論

舌下片是一種置于舌下，通過舌下毛細(xì)血管快速吸收，無首過效應(yīng)的固體制劑。服藥后為避免藥物進(jìn)入胃腸道而降低生物利用度，一般服藥后30 min不得飲水，因此要求舌下片具有良好的濕潤性和膨脹性。本試驗(yàn)選取超級(jí)崩解劑Kollidon CL，Ac－disol和DST作為崩解劑，并考察樟腦作為升華劑對(duì)制劑的影響，選取甘露醇作為主要稀釋劑。Kollidon CL，Ac－di－sol，DST 的高分子量和交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不溶于水但遇水能迅速將水引入片劑中[6－7]。樟腦作為升華劑已有大量研究[8－11]，可明顯加快藥物崩解溶出。

從表2、表3及圖1可知，制劑中加入少量樟腦壓片、干燥后，不影響制劑的脆碎度、硬度和含量。單用升華劑樟腦(F4)，潤濕時(shí)間、崩解時(shí)間均比使用崩解劑(F1，F(xiàn)2，F(xiàn)3，F(xiàn)5，F(xiàn)6，F(xiàn)7)長。由于升華劑干燥后，增加了片劑的孔隙率，但引濕性弱，且樟腦為疏水性物質(zhì)，微量的殘留可能覆蓋于孔隙表面，使水潤濕緩慢，從而導(dǎo)致溶出速率低。以升華劑和崩解劑同時(shí)使用，其潤濕時(shí)間、崩解時(shí)間、吸水率和溶出速率均優(yōu)于單用崩解劑或升華劑，7個(gè)處方中，以處方7具有最佳的潤濕性、吸水性、崩解性及溶出速率。因此，升華劑與崩解劑同時(shí)使用，能明顯提高藥物溶出速率。

由于舌下片是置于舌下含服，不得以水吞服。由于舌下唾液少，且?guī)缀鯚o蠕動(dòng)，為模擬給藥部位，檢查了片劑潤濕時(shí)間、吸水率和崩解時(shí)間(2 mL水中的崩解時(shí)間)，以區(qū)別不同處方的差異。

本試驗(yàn)采用崩解劑和升華劑共同使用，以粉末直接壓片法壓片，所得舌下片藥物溶出速度快(2 min溶出達(dá)80%，3 min可完全溶出)，制備方法簡單、耗能低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]Lankford A.Sublingual zolpidem tartrate lozenge for the treatment of insomnia[J].Expert Rev Clin Pharmacol，2009，2(4):333 － 337.

[2]黃炎勝.凍干口溶片研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥情報(bào)，2003，9(4):10－14.

[3]WS1－(X－054)－2005Z，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)·酒石酸唑吡坦片[S].

[4]Mutasem M，Rawas－Qalaji F，Estelle R，et al.Fast－ disintegrating Sublingual Tablets:Effect of Epinephrine Load on Tablet Characteristics[J].AAPS Phar mSci Tech，2006，7(2):E1 － E7.

[5]Vineet Bhardwaj，Mayank Bansal，PK.Sharma.Formulation and Evalutation of Fast dissolving tablets of amlodipine besylate using different super disintegrants and camphor as sublimating agent[J].Anerican－Eurasian Journal of scientific research，2010，5(4):264 － 269.

[6]Weller PJ.Croscarmellose Sodium[J].Ainely Wade and Paul(London)，1994，2:141 －142.

[7]Banker GS.Croscarmellose Sodium[J].Ainely Wade and Paul(London)，1994;2:141－142.

[8]RS Masareddy，RV Kadia，F(xiàn)V Manvi.Development of mouth dissolving tablets of clozapine using two different techniques[J].Indian J pharm sci，2008，70(4):526 － 528.

[9]Kei－ ichi Koizumi，Yoshiteru Watanabe，Kumiko Morita，et al.new method of preparing high porosity rapid saliva soluble compressed tablet using mannitol with camphor，a subliming material[J].International Journal of Pharmaceutics，1997，152(1):127 － 131.

[10]Aley AM，Semreen M，Qato MK.To produce rapidly disintegrating Tenoxicam tablets via camphor sublimation[J].Pharm TechM，2005，3(2):68－78.

[11]Parikh Bhavik Anjankumar，M.Najmuddin，Kulkarni Upendra，et al.Fromulation and evalutaion of lornoxican fast dissolvine tablet[J].IRJP，2011，2(4):130 － 133.