關(guān)于中藥復(fù)方制劑制備工藝的研究

徐吉文

【摘 要】中藥復(fù)方作為中醫(yī)臨床用藥的主要形式，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念和辨證論治的特點(diǎn)。制備工藝的研究是中藥復(fù)方新藥研究的一個重要環(huán)節(jié)，是藥效毒理研究、臨床研究的基礎(chǔ)。在中藥組方確定以后，首先要進(jìn)行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝研究，要求工藝合理、穩(wěn)定、成熟。按照研究工作的實(shí)際步驟，將中藥復(fù)方制劑工藝研究進(jìn)展作一闡述。

【關(guān)鍵詞】中藥復(fù)方制劑；制備；工藝

1.組方認(rèn)識

對于一個復(fù)方新藥，為了使其工藝路線的設(shè)計(jì)避免盲目性，可從4方面對其組方進(jìn)行分析：（1）以中醫(yī)藥理論作指導(dǎo)，了解組方的君、臣、佐、使。對一則組方不應(yīng)局限在用中醫(yī)理論進(jìn)行論述，不應(yīng)拘泥于強(qiáng)分君、臣、佐、使，而應(yīng)以固定的組織結(jié)構(gòu)和流動的氣血津液，以及病因病機(jī)為著眼點(diǎn)進(jìn)行分析。（2）了解組方藥味的傳統(tǒng)用法、有毒無毒，以及復(fù)方中各單味藥有效成分的關(guān)聯(lián)性。（3）了解組方中各味藥的性味歸經(jīng)、功能主治，確認(rèn)各味藥的炮制與否、炮制的目的與方法。（4）檢索文獻(xiàn)，了解各藥味所含化學(xué)成分及其理化性質(zhì)以及方中各藥味的藥理作用，特別注意與本組方的功能主治相關(guān)的藥理作用。如麻黃湯中組方4味藥，以麻黃與桂枝有發(fā)汗作用，杏仁和甘草無發(fā)汗作用，麻黃中起發(fā)汗作用的成分有麻黃堿、偽麻黃堿，桂枝中有桂皮醛。

2.劑型的選擇

選擇劑型時要考慮以下幾方面因素：（1）根據(jù)臨床需要，例如治療急癥、重癥的，注射劑當(dāng)屬優(yōu)選劑型。例如陳達(dá)仁等用川芎注射液靜脈滴注治療急性腦梗塞有明顯療效。（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)、以及藥物在體內(nèi)的代謝過程設(shè)計(jì)最佳劑型，例如揮發(fā)油成分易揮發(fā)，當(dāng)揮發(fā)油含量較多時，如若制成片劑則易發(fā)生泛油、裂片現(xiàn)象，從而直接影響藥物的質(zhì)量穩(wěn)定性，因此可以考慮制備成其他的固體分散劑如滴丸；某些藥物口服時，其在體內(nèi)代謝過程中對肝腎功能易造成損傷，那么應(yīng)當(dāng)考慮其他給藥途徑。如將附子理中方的丸劑改為緩控釋片劑，使藥物緩慢、近似恒速釋放，克服藥物在體內(nèi)的峰谷現(xiàn)象，從而降低了藥物的毒性，提高用藥的安全有效性。（3）根據(jù)用藥對象，老人與小兒用藥應(yīng)盡可能選擇易于服用的劑型，比如口腔速溶片、口服液。（4）根據(jù)病癥選擇適宜的劑型。（5）其他因素，藥物的味道，服用方便與否、組方劑量的大小等都應(yīng)在劑型選擇考慮范圍內(nèi)。

3.制備工藝的確定

中藥復(fù)方有效成分復(fù)雜，對某一組方新藥制備工藝的要求主要是盡量多地提取有效成分，同時又最大限度地除去雜質(zhì)，盡可能使制劑內(nèi)的有效部分含量高、生物利用度好、治療劑量小、質(zhì)量穩(wěn)定和可控性強(qiáng)、安全度高及使用方便等。

3.1提取工藝研究

中藥提取工藝對保障中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量、臨床療效最為關(guān)鍵。中藥提取的基本方法為浸漬法（常溫浸漬法、溫浸法、煎煮法）、滲漉法、回流法，其中水煎煮法是最常用的符合傳統(tǒng)習(xí)慣的方法，但傳統(tǒng)的湯劑煎煮法有效成分損失較多，尤其是水不溶性成分和揮發(fā)性成分。

對于提取工藝路線的設(shè)計(jì)，組方分析是基礎(chǔ)。由于中藥復(fù)方成分非常復(fù)雜，同一藥材在不同復(fù)方中可能作用不同。因此，在工藝設(shè)計(jì)前應(yīng)先根據(jù)組方的功能主治，針對每味中藥在組方中君臣佐使的地位，查閱文獻(xiàn)分析其所含的有效成分、藥理作用，充分考慮其合理性，再根據(jù)提取原理和預(yù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，選擇適宜的提取工藝路線。應(yīng)先醇提再水提，縮短了丹參酮類成分的受熱時間，提高了丹參酮類的提取轉(zhuǎn)移率。確定提取工藝路線后，應(yīng)對工藝的技術(shù)參數(shù)進(jìn)行篩選對比，如正交法、均勻設(shè)計(jì)法等。優(yōu)選時必須要以有效成分或主要化學(xué)成分為控制指標(biāo)，不能采用一些無關(guān)緊要的控制指標(biāo)（如出膏量等）。

3.2分離與純化工藝研究

現(xiàn)在，對中藥提取物進(jìn)行分離、純化、精制的方法有絮凝沉淀法、膜分離法，大孔吸附樹脂法，超臨界萃取法以及超濾技術(shù)等類型，雖然能克服中藥制劑劑量大、輔料量大的缺點(diǎn)，但應(yīng)用推廣面因素的影響。究竟采用哪種方法，必須根據(jù)藥性，經(jīng)試驗(yàn)研究后確定，一種方法無法解決所有藥物的問題，每種方法均有其優(yōu)缺點(diǎn)，如膜分離技術(shù)具有可常溫下操作、分離時無相變化、可分離不同分子量溶質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，利于保持中草藥有效成分的生物活性、物理和化學(xué)穩(wěn)定性，尤適用于受熱有效成分易破壞的、保味性和對化學(xué)物質(zhì)有反應(yīng)的中草藥制劑；并有去除溶液中各種微粒膠體、細(xì)菌和熱原的作用，在中草藥制劑特別是注射劑的制備中倍受青睞。但是，在中藥復(fù)方制劑生產(chǎn)中，將膜分離技術(shù)放大至工廠生產(chǎn)還不能成為現(xiàn)實(shí)；此外復(fù)方制劑成分復(fù)雜多樣，有效成分與雜質(zhì)用該法不易分離；膜易被污染，使用壽命短，且換膜不方便。大孔吸附樹脂雖然在中藥有效成分提取、富集中有其獨(dú)特的優(yōu)勢和作用，但應(yīng)當(dāng)充分考慮大孔吸附樹脂 使用的安全性，要注意二乙烯苯泄漏量、微生物（細(xì)菌）量及有機(jī)殘留量。

3.3制劑成型研究

制劑成型研究是復(fù)方新藥制劑制備工藝研究中最后而又十分重要的環(huán)節(jié)，它包括制劑處方設(shè)計(jì)和成型工藝設(shè)計(jì)。

制劑處方設(shè)計(jì)是根據(jù)劑型的特點(diǎn)、藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)不同的輔料配方（包括輔料組成和用量），通過模擬生產(chǎn)條件（如溫濕度），使用相應(yīng)的制劑設(shè)備進(jìn)行篩選最優(yōu)配方的過程。其目的在于解決制劑[FS：PAGE]的成型性、有效性、安全性、穩(wěn)定性與使用方便。設(shè)計(jì)的制劑處方能否使藥物成型，成型后是否穩(wěn)定，分劑量是否準(zhǔn)確，含量是否均勻，能否崩解、釋放、充分發(fā)揮藥效等，這些均為制劑處方設(shè)計(jì)中應(yīng)要注意的質(zhì)量問題，也是篩選輔料的主要依據(jù)。一般應(yīng)首先研究半成品與制劑成型性、穩(wěn)定性，然后有針對性地選用輔料，以解決制劑在成型性與穩(wěn)定性方面存在的問題。黃世福等根據(jù)組方劑量和工藝提取率，以吸濕率和流動性為指標(biāo)，篩選出消炎利膽膠囊的最佳輔料和制劑成型工藝。

制劑成型工藝是藥物半成品與輔料加工處理，最后形成產(chǎn)品的過程。其重點(diǎn)在成型工藝路線的選用、藥物與輔料的加工處理方法與方式、成型設(shè)備的選擇與應(yīng)用。不同的劑型其成型工藝迥然不同，在制劑成型工藝研究過程中應(yīng)注意半成品的理化性質(zhì)決定著成型工藝路線，而不同工藝路線輔料的組成、用量亦有差別。因此，制劑處方設(shè)計(jì)研究應(yīng)與成型工藝研究相結(jié)合，優(yōu)選出最佳輔料組成和用量。例如凍干法制備口腔速溶片，輔料多為糊精、甘露醇、甘氨酸（防塌劑）、阿拉伯樹膠、十二烷基硫酸鈉等；而用于壓法制備口腔速溶片，輔料多為乙醇、聚乙烯吡咯烷酮，以及糖類及其衍生物等。

3.4大生產(chǎn)可行性研究

由于實(shí)驗(yàn)室受條件限制，樣本量小，代表性相對較差，與生產(chǎn)會有一定差距，因此利用中試試驗(yàn)研究，調(diào)整工藝路線和技術(shù)參數(shù)，為設(shè)備選型提供依據(jù)。例如制備硬膠囊劑，若選用自由流動型填充機(jī)，而物料流動性差者，則應(yīng)考慮采用制粒成型工藝；若選用螺旋鉆壓進(jìn)式填充機(jī)，因機(jī)械往復(fù)運(yùn)動，擠壓式充填，能避免分層和充填不均現(xiàn)象，只要物料混合均勻，也可用直接填充。中試規(guī)模應(yīng)達(dá)到處方量的10倍以上，這里所說的不是1日處方量，是以出成品1000個單位計(jì)算的處方量。提供至少3批中試生產(chǎn)及檢測數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率。

綜上所述，中藥復(fù)方制劑制備工藝不是單憑經(jīng)驗(yàn)或是憑借查閱相關(guān)的文獻(xiàn)就可定確定，應(yīng)注意觀察、研究、結(jié)合藥效學(xué)研究，以確定復(fù)方制劑的制備工藝是否合理。