阿折地平合成工藝研究

張永文

【摘 要】高血壓是影響人類健康的常見疾病，目前我國高血壓人群已突破3.3億，每年因高血壓及并發(fā)癥致死的人數(shù)已居因病死亡人數(shù)前列，抗高血壓藥物的研究一直是藥物開發(fā)的重點(diǎn)。二氫吡啶類鈣拮抗劑是一類上市品種多、臨床應(yīng)用廣和降壓作用強(qiáng)的心血管疾病治療藥物。阿折地平是一種新型的鈣拮抗劑，臨床應(yīng)用于高血壓疾病的治療，具有平穩(wěn)溫和降壓、療效顯著，對心率影響小的特點(diǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。本文就阿折地平的合成工藝進(jìn)行了研究。我公司阿折地平合成工藝是以環(huán)氧氯丙烷與二苯甲胺為起始原料，經(jīng)N-烷基化環(huán)合、酯化、Pinner合成得到 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯，然后與2-（3-硝基亞芐基）乙酰乙酸異丙酯發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)得到。再經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到α晶型的阿折地平。本文在合成方法上進(jìn)行了改進(jìn)，降低成本、減少污染，具有反應(yīng)條件溫和、收率較佳、產(chǎn)品質(zhì)量好等特點(diǎn)，適合規(guī)模生產(chǎn)。

【關(guān)鍵詞】高血壓；二氫吡啶類鈣拮抗劑；阿折地平；工藝改進(jìn)

0.引言

目前我國高血壓患者人數(shù)已超過3.3億，每年還在以1000萬的人數(shù)繼續(xù)增加。而且，高血壓已不再是中老年人的“專利”，30歲以下的人高血壓的患病率已達(dá)到10%，上升趨勢遠(yuǎn)高于老年人。

高血壓是心血管疾病的主要因素之一，若不及時(shí)有效控制易導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

高血壓病因復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、神經(jīng)、內(nèi)分泌、血流動力學(xué)、細(xì)胞內(nèi)離子濃度等多方面。其中細(xì)胞內(nèi)鈣離子具有極其重要的生理功能，鈣拮抗劑通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，促進(jìn)血管平滑肌舒張，尤其對動脈平滑肌的舒張作用更為明顯，導(dǎo)致外周血管阻力降低，血壓下降；對心臟而言，鈣拮抗劑能阻滯鈣離子內(nèi)流，相應(yīng)降低心臟做功，減少心肌耗氧量，對缺血心肌具有保護(hù)作用和抗心肌肥厚作用。因而鈣拮抗劑廣泛應(yīng)用于治療高血壓、心肌缺血和慢性充血性心力衰竭等。

鈣拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：二氫吡啶類、芳烷基胺類和苯丙硫氮雜卓類，二氫吡啶類鈣拮抗劑是上市品種多，臨床應(yīng)用廣和降壓作用強(qiáng)的一類鈣拮抗劑，其具有良好的市場。

阿折地平是一種新型的二氫吡啶鈣拮抗劑，具有良好的藥理性質(zhì)，平穩(wěn)溫和降壓，療效顯著，對心率影響小，不激活血管緊張素原-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，與血管組織親和力高，舒張外周血管的作用是硝苯地平的5～10倍，降低全身血管阻力，但不影響正常血壓變化。

阿折地平是由日本三共（Sankyo）制藥公司和宇部（Ube）公司聯(lián)合研究開發(fā)，于2003年2月以商品名Calblock在日本上市，專利優(yōu)先權(quán)日期為1986年10月。

1.阿折地平合成路線

我公司阿折地平合成路線采用的是通用的Hantzsch合成法，如下圖所示以環(huán)氧氯丙烷（表氯醇）（2）與二苯甲胺（3）為原料，經(jīng)環(huán)合、酯化和Pinner脒合成得到化合物（7），其中還有一個(gè)關(guān)鍵的中間體（10）是以間硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸異丙酯（9）為原料制的，經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)生成阿折地平粗品，再經(jīng)轉(zhuǎn)晶得到α晶型的阿折地平（1）。

本文以上述文獻(xiàn)路線為基礎(chǔ)，對部分合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并對所需的α-晶型的制備工藝進(jìn)行了研究，研究成果已經(jīng)通過企業(yè)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)驗(yàn)證。

2.阿折地平工藝研究

2.1 1-二苯甲基-3-羥基氮雜環(huán)丁烷（4）的制備

文獻(xiàn)[9]，[10]報(bào)道了（4）的制備方法，均是以原料2和3先在室溫條件下反應(yīng)生成中間產(chǎn)物，然后回流反應(yīng)生成4，但均存在反應(yīng)時(shí)間長（72-144h）和收率低（51-61%）的缺點(diǎn)。

我們對文獻(xiàn)的方法進(jìn)行了重復(fù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)的主要因素，我們對反應(yīng)進(jìn)行了TLC（二氯甲烷/甲醇=19/1）跟蹤，以原料3在反應(yīng)體系中消失為反應(yīng)終點(diǎn)，確定了不同溫度下的反應(yīng)時(shí)間， 10℃反應(yīng)速度非常慢，80℃反應(yīng)速度雖然非?？?，但副反應(yīng)增多，最終確認(rèn)反應(yīng)最佳溫度為40℃，反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)。

另外我們在保溫反應(yīng)結(jié)束后，采用50℃蒸餾蒸除2/3的甲醇后降溫析晶的方法取代直接降溫析晶然后過濾后濾液進(jìn)行重結(jié)晶的方法，在保證收率的情況下簡便了操作，同時(shí)提升了化合物4的質(zhì)量。

小結(jié)：

經(jīng)過工藝優(yōu)化取得了以下成果：

在2和3反應(yīng)生產(chǎn)4的過程中，優(yōu)化得到最佳反應(yīng)溫度為40℃，使反應(yīng)時(shí)間由原來的30h（原工藝為25℃反應(yīng)）降低為12小時(shí)；將后處理進(jìn)行了優(yōu)化，即簡便了操作，又提高了質(zhì)量，便于進(jìn)一步進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

2.2 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基氰基乙酸酯（6）的制備

文獻(xiàn)[8]將4和5在二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）作用下縮合得到6，我們重復(fù)文獻(xiàn)方法可以不精制直接得到化合物6，但6的含量和純度不理想，經(jīng)過后續(xù)實(shí)驗(yàn)（6合成7）發(fā)現(xiàn)6含量較低時(shí)直接影響6合成7的反應(yīng)，甚至得不到晶體狀態(tài)下的化合物7，對此，我們對6重結(jié)晶進(jìn)行了研究，我們采用甲醇，乙醇，丙酮等溶劑對6進(jìn)行重結(jié)晶，最終確認(rèn)乙醇的精制效果最好。

2.3 1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷基脒基乙酸酯（7）的制備

Pinner合成脒是在酸性條件下對氰基化合物親核加成生成中間產(chǎn)物，再與氨供體反應(yīng)生成脒化合物（7），由于7具有高吸濕性，所以7一般不經(jīng)過精制直接用于后續(xù)反應(yīng)（這也就是為什么6一定要經(jīng)過精制才可以制備7，否則生成質(zhì)量較差的7，而又無法精制，直接影響后續(xù)反應(yīng)），我們對其工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

2.3.1水的影響

氰基化合物經(jīng)Pinner合成既能制備脒化合物，又能水解生成相應(yīng)的酯化合物，因此，該反應(yīng)必須嚴(yán)格無水操作，所用溶劑，氯化氫氣體，氨氣都需要干燥。

2.3.2反應(yīng)溫度的影響

在6制備7的反應(yīng)過程中，我們比較了-20℃以下，-20～-10℃，-10～0℃，0～5℃，5～10℃等反應(yīng)情況，經(jīng)TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)低溫反應(yīng)速度較慢，溫度過高副反應(yīng)增多，最終確認(rèn)反應(yīng)溫度以-10～0℃為最佳。

小結(jié)：

經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們確認(rèn)6合成7的反應(yīng)必須要在無水條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度選擇-10～0℃為最佳，能有效減少副反應(yīng)。

2.4 2-氨基-6-甲基-4-（3-硝基苯基）-1，4-二氫吡啶-3-羧酸（1-二苯甲基-3-氮雜環(huán)丁烷）酯-5-羧酸異丙酯·CH3OH（Azelnidipine·CH3OH）的制備

文獻(xiàn)[8]以甲醇鈉為縮合劑制備阿折地平，從工業(yè)化角度考慮，我們嘗試了多種堿制備阿折地平，以便選擇更易工業(yè)化生產(chǎn)的堿，我們分別對碳酸鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉和三乙胺進(jìn)行了平行對照實(shí)驗(yàn)，經(jīng)比較三乙胺的反應(yīng)收率最高，反應(yīng)速度快。

另外，反應(yīng)粗品中含有一些雜質(zhì)，難以分離提純，文獻(xiàn)[7]是以甲醇提純，我們嘗試了乙酸乙酯、丙酮、乙醇等常用溶劑精制粗品，但均未取得良好的純化效果，經(jīng)比較，甲醇仍是良好的精制溶劑，經(jīng)研究表明阿折地平與甲醇形成結(jié)晶醇，阿折地平·CH3OH從母液中析出，而副產(chǎn)物無法與甲醇形成結(jié)晶醇而留在母液中從而達(dá)到分離提純目的。

小結(jié)：經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們用三乙胺代替文獻(xiàn)[8]使用甲醇鈉，收率由65%提高至80%，以甲醇為結(jié)晶溶劑，得到高純度的阿折地平·CH3OH。

2.5阿折地平晶型研究

阿折地平具有兩種晶型，α-晶型和β-晶型，其中α-晶型藥效良好，應(yīng)用于臨床。阿折地平的晶型制備至關(guān)重要，我們針對晶型進(jìn)行了研究。

我們參照文獻(xiàn)[5]制得α-晶型的阿折地平，但在實(shí)驗(yàn)過程中，我們發(fā)現(xiàn)兩個(gè)問題，一是得到的α-晶型阿折地平熔程較長（116-128℃），二是文獻(xiàn)條件很容易得到β-晶型阿折地平（熔點(diǎn)195℃），經(jīng)過一系列實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)晶時(shí)溫度和時(shí)間是影響晶型的關(guān)鍵因素，最終我們將最佳轉(zhuǎn)晶條件設(shè)定為：50℃保溫?cái)嚢?小時(shí)，降溫離心。

3.阿折地平工藝研究總結(jié)

阿折地平為新型的鈣拮抗劑，用于治療高血壓。我們在調(diào)研文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，選擇環(huán)氧氯丙烷（2）與二苯甲胺（3）為起始原料，經(jīng)環(huán)合、酯化、Pinner合成得到7，然后與間硝基苯甲醛（8）和乙酰乙酸異丙酯（9）發(fā)生Knoevenagel反應(yīng)合成的（10）經(jīng)Hantzsch合成制的1，再經(jīng)過轉(zhuǎn)晶得到所需的α-晶型阿折地平。

我們根據(jù)企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)需要，對阿折地平合成工藝進(jìn)行了研究，取得如下結(jié)果：

（1）在2和3反應(yīng)生產(chǎn)4的過程中，優(yōu)化得到最佳反應(yīng)溫度為40℃，使反應(yīng)時(shí)間由原來的30h（原工藝為25℃反應(yīng)）降低為12小時(shí)；將后處理進(jìn)行了優(yōu)化，即簡便了操作，又提高了質(zhì)量，便于進(jìn)一步進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

（2）在4和5制備6的過程中，我們采用乙醇對6進(jìn)行了結(jié)晶，解決了6的質(zhì)量對后續(xù)反應(yīng)的影響。

（3）在脒化反應(yīng)中，經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們確認(rèn)6合成7的反應(yīng)必須要在無水條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度選擇-10～0℃為最佳，能有效減少副反應(yīng)。

（4）在Hantzsch合成反應(yīng)中，經(jīng)過工藝優(yōu)化，我們用三乙胺代替文獻(xiàn)[8]使用甲醇鈉，收率由65%提高至80%，以甲醇為結(jié)晶溶劑，得到高純度的阿折地平·CH3OH。

（5）在阿折地平轉(zhuǎn)晶研究中，我們以文獻(xiàn)[5]為基礎(chǔ)經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)最終確定了最適宜的轉(zhuǎn)晶條件。

（6）以后工藝改進(jìn)經(jīng)我所在的公司進(jìn)行了三批以上大生產(chǎn)實(shí)踐，證明工藝確實(shí)可行，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)用。

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