蘋果酸舒尼替尼治療多次復(fù)發(fā)的晚期非小細胞肺癌療效與安全性分析

邢鐠元 李峻嶺 石遠凱

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，其發(fā)病率約占肺癌總發(fā)病的75%-80%。初診時約60%已為晚期，無法徹底治愈，因此需要經(jīng)歷較長期的臨床治療以達到延長生存時間的目的。雖然近十年隨著分子靶向藥物的發(fā)展，晚期NSCLC患者的生存得到明顯改善，但是對于部分無明確治療靶點或多程治療后復(fù)發(fā)的患者，仍然需要繼續(xù)積極尋找新的、有效的治療手段。

蘋果酸舒尼替尼（sunitinib, sutent）一種新型吲哚酮類口服、選擇性多靶點酪氨酸激酶抑制劑，除抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1, 2, 3、血小板源性生長因子受體（platelet derived growth factor receptor, PDGFR）-α, β的活性外，同時也抑制幾種其他相關(guān)的酪氨酸激酶的活性[1-5]，具有抗血管生成和抗腫瘤活性的雙重作用。臨床前期研究[2,3]提示，舒尼替尼能夠有效的抑制人類NSCLC異種移植模型的生長。多項臨床研究評估了舒尼替尼在晚期NSCLC治療中的作用，初步顯示其在多線治療后的晚期NSCLC中仍能夠取得一定療效、改善患者生存，且毒性可耐受，為標準治療失敗后的晚期NSCLC提供了一種新的治療選擇。本文回顧性分析了2011年1月-2012年12月間中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科收治的17例接受單藥舒尼替尼治療的復(fù)發(fā)/難治性晚期NSCLC患者臨床病理資料，希望能夠為后續(xù)臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2011年1月-2012年12月我科室收治17例經(jīng)過多線治療進展的晚期NSCLC患者，給予單藥舒尼替尼（37.5 mg/d）治療。全部患者臨床病理資料完整，按計劃定期隨訪至影像學評估為進展。17例患者中男性8例，女性9例；年齡范圍37歲-72歲，中位年齡53歲；ECOG 0分-1分；吸煙7例，不吸煙10例；全組患者治療前臨床分期均為IV期；病理類型13例為腺癌，1例為腺鱗癌，1例為NSCLC未分型，1例為大細胞癌，1例為肉瘤樣癌；患者既往接受過3線-8線方案的全身治療，中位既往接受過4線方案治療；15例患者接受過表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）治療；11例EGFR基因狀況不明確，6例接受過EGFR基因檢測，其中敏感突變型2例，野生型4例；主要轉(zhuǎn)移部位包括肺（11/17,64.7%）、腦（7/17, 41.2%）、骨（6/17, 35.3%）、肝臟（3/17, 17.6%）、腎上腺（4/17, 23.5%）、其他（12/17,70.6%）。既往化療中含有吉西他濱13例（76.5%）、培美曲賽14例（82.4%）、多西他賽10例（58.8%）、紫杉醇7例（41.2%）、順鉑16例（94.1%）、卡鉑11例（64.7%）、其它化療藥物9例（52.9%）（表1）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案設(shè)計 治療藥物為蘋果酸舒尼替尼，初始劑量37.5 mg/d，口服，4周為1治療周期。藥物劑量根據(jù)不良反應(yīng)進行調(diào)整，首次減量為25 mg/d，第2次減量劑量可調(diào)整為12.5 mg/d。在治療階段，患者能夠每4周接受1次治療訪視，用藥4周后進行首次基于療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）的影像學（CT/MRI）評估，之后每8周接受1次基于RECIST標準的影像學（CT/MRI）評估?；颊呔ㄆ谶M行腫瘤評估直至出現(xiàn)疾病進展，隨后進行生存隨訪直至死亡、失訪。

1.2.2 療效及不良反應(yīng)評價 療效的客觀判斷標準按照實體瘤的評價標準（RECIST 1.1）進行評定，觀察指標包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response, PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進展（progressive disease, PD），客觀有效率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。無疾病進展生存時間（progression-free survival, PFS）定義為從首次給藥至有客觀證據(jù)證實的疾病進展的時間。不良反應(yīng)評價按NCI-CTC（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria）3.0版本標準進行評價。

1.3 統(tǒng)計學方法 本組數(shù)據(jù)使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效及生存結(jié)果 2011年1月-2012年12月17例患者接受治療時間為4周-36周，平均12.9周，中位治療10周，2例（11.8%）患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)減量，其中1例減量至25 mg/d，1例多次減量至12.5 mg/d。全組患者均可進行腫瘤療效評估。PR 1例（5.9%），SD 7例（41.2%），PD 9例（52.9%），ORR（CR+PR）5.9%，DCR（CR+PR+SD）47.1%。隨訪時間截至2013年4月30日，中位隨訪時間8個月（3個月-26個月），中位PFS為4.4個月（圖1）。總生存期隨訪全組5例（29.4%）患者因腫瘤進展死亡，12例（70.6%）患者生存。

2.2 不良反應(yīng) 本組患者使用單藥舒尼替尼治療主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為中性粒細胞計數(shù)減低、血小板計數(shù)減低、乏力、手足皮膚反應(yīng)等，3級/4級不良反應(yīng)少見，多為1級/2級不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

蘋果酸舒尼替尼是新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑，理論上講它能夠從多環(huán)節(jié)抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤微環(huán)境形成，彌補了使用單靶點藥物后其他通路上的腫瘤逃逸。但是由于多方面因素限制，目前尚無多靶點藥物能夠被批準用于NSCLC，僅限于臨床研究[6-15]。目前進行的多項舒尼替尼單藥治療晚期NSCLC臨床研究結(jié)果顯示患者獲得的ORR為1.6%-11.1%，PFS為9.4周-12.1周，OS為23.4周-26周。種族、性別、吸煙狀況、EGFR/KRAS基因狀態(tài)等因素均與療效及預(yù)后無明顯相關(guān)性。一項舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼二/三線治療NSCLC的II期臨床試驗（SUN1058）進行了生物標志物分析：在組織學標本指標中，PDGFRα mRNA低表達患者的療效優(yōu)于PDGFRα mRNA高表達的患者（HR=0.386,P＜0.05）；在血清蛋白分子標志物檢測中，發(fā)現(xiàn)類似sVEGFR-3、sVEGFR-2以及VEGFC水平的變化與舒尼替尼療效的相關(guān)性，譬如90%疾病獲得控制的患者基礎(chǔ)血漿sVEGFR-3水平＜51,200 pg/mL。其他實體瘤的臨床研究[17]中也驗證了sVEGFR-3有可能成為抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑療效判定的潛在生物標志物。

表 1 患者基線特征Tab 1 Baseline demographic and disease characteristics

圖 1 患者無進展生存時間的生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of progression-free survival (PFS)of patients

表 2 常見不良反應(yīng)發(fā)生率Tab 2 Incidence of the common treatment-related adverse events

舒尼替尼給藥方式主要有兩種：①50 mg/d，連續(xù)服藥4周，休息2周；②37.5 mg/d，連續(xù)服藥。從所得結(jié)果看出，兩種給藥方式mPFS相似，前者獲得了較好的ORR，后者在中位總生存（median overall survival, mOS）上更具優(yōu)勢且耐受性更好。本組病例均為多線治療后、缺乏標準治療方案、體力狀況良好的晚期NSCLC患者，采用舒尼替尼37.5 mg，qd，不間斷服藥的探索性治療。從近期療效上看，雖然本組病例為多線治療后，但是ORR為5.88%，DCR為47.1%，與既往研究相仿，可能得益于患者治療前仍然保持著良好的體力狀態(tài)。毒性反應(yīng)中最嚴重影響患者生活質(zhì)量的是手足皮膚反應(yīng)（handfoot skin reaction, HFSR），并且成為影響患者醫(yī)從性的主要原因。本組研究中全部等級的HFSR發(fā)生率為41.2%（42.9%為II級），3級/4級HFSR發(fā)生率為5.9%（1/17），這例患者因合并3級HFSR而2次調(diào)整藥物劑量。美國學者針對多靶點藥物引起的HFSR進行了相關(guān)研究，結(jié)果提示HFSR能夠明顯影響患者生活質(zhì)量（health-related quality of life, HRQoL）[12]。乏力是本組病例中發(fā)生率最高的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但75%為1級，未對患者生活質(zhì)量及治療造成明顯影響。可能由于既往多線治療影響，血液學毒性發(fā)生概率與既往隨機研究相比較略高，但均可耐受。因為舒尼替尼不良反應(yīng)進行藥物減量的發(fā)生頻率為17.6%（3/17）。

除舒尼替尼單藥治療外，近期報告的幾項臨床研究[11,13-17]結(jié)果提示與單靶點藥物或化療聯(lián)合在二/三線治療晚期NSCLC能夠取得更好的療效，但是毒性反應(yīng)似乎較單藥明顯，因此對于體力狀況允許的患者我們亦可以考慮聯(lián)合治療。其中入組病例數(shù)最多的一項雙盲隨機III期研究SUN1087最新結(jié)果顯示，舒尼替尼聯(lián)合厄洛替尼在PFS（3.6個月 vs 2.0個月，P=0.002,3）及ORR（10.6% vs 6.9%, P=0.047,1）上均優(yōu)于單藥厄洛替尼，兩組OS未看到統(tǒng)計學差異（9.0個月 vs 8.5個月，P=0.138,8）。由于這項研究開始較早，未根據(jù)EGFR基因突變狀況將患者進一步分層，因此無法確定EGFR-TKIs優(yōu)勢人群是否同樣能夠從聯(lián)合治療中獲益，抑或是EGFR野生型患者獲益更多。

總之，以蘋果酸舒尼替尼為代表的多靶點抗腫瘤藥物治療NSCLC，在療效與耐受性、給藥劑量與時間的選擇、與傳統(tǒng)化療或單靶點藥物的聯(lián)合、藥物獲益優(yōu)勢人群等問題上仍然需要進一步大樣本III期隨機臨床研究驗證。