HIV攜帶者并發(fā)肺腺癌1例及文獻復習

趙晶 姜達 劉榮鳳 李欣

作者單位：050000 石家莊，河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（通訊作者：姜達，E-mail: jiangda139@163.com）

1 臨床資料

圖 1 景縣人民醫(yī)院胸部CT（2012年9月4日）：右肺中葉腫塊并右側(cè)胸腔積液Fig 1 Chest CT o f King Coun ty Peop le's Hosp ita l (2012-09-04): righ t m idd le lobe m ass and right p leural effusion

患者，男，57歲，河北省衡水市景縣人，于2012年10月11日收入河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科診治。入院前2月患者因受涼出現(xiàn)咳嗽，咳白色稀痰，伴胸悶、胸痛、氣短、乏力，平臥位時癥狀加重。無痰中帶血及咯血，無發(fā)熱盜汗，無聲嘶?？诜忻八幖办o脈輸注消炎藥（具體不詳）后無明顯緩解，就診于景縣人民醫(yī)院，胸部CT檢查提示：右肺中葉團塊狀軟組織密度影，邊緣欠清；右肺炎癥；右側(cè)胸腔積液（圖1）。未行正規(guī)治療，1月前就診于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院胸外科，胸水脫落細胞學檢查：找到癌細胞，考慮肺腺癌。行順鉑+吉西他濱聯(lián)合化療1周期，同時博來霉素60 mg胸腔注藥，末次化療時間為2012年9月9日。后就診于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，患者拒絕行表皮生長因子受體（epidermal grow th factor receptor, EGFR）等分子靶標檢測及酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor,TKI）靶向治療。根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南結(jié)合患者情況，考慮培美曲塞更具優(yōu)勢且副作用較小，給予培美曲塞+順鉑方案化療1周期，末次化療時間為2012年10月14日?；熀蠡颊叱霈F(xiàn)I度骨髓抑制，消化道反應(yīng)輕微，化療后患者未定期返院。2012年12月20日患者出現(xiàn)頭痛、頭暈，伴嘔吐，景縣人民醫(yī)院查頭顱CT：顱內(nèi)多發(fā)不規(guī)則低密度影，考慮轉(zhuǎn)移，再次就診于河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，給予脫水降顱壓治療，患者同意口服吉非替尼片（印度版）靶向治療（250 mg，1次/日）。治療后上述癥狀緩解，無皮疹等副反應(yīng)，目前仍在隨訪中。

既往自訴于2008年因拔牙感染人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, H IV），并于衡水市疾控中心確診為H IV陽性，此后規(guī)律口服拉米夫定（100 mg，1次/日），齊多夫定（300 mg，2次/日）和奈韋拉平（200 mg，2次/日）。每3個月到疾控中心領(lǐng)取藥品及化驗相關(guān)指標。依據(jù)艾滋病診療指南，接受高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy, HAART）的患者治療1年以上且病情穩(wěn)定，每年行2次CD4+T淋巴細胞數(shù)檢測。衡水市疾控中心每年為此患者免費行2次CD4+T淋巴細胞數(shù)目及1次H IV病毒載量測定。2012年4月患者CD4+T淋巴細胞數(shù)為559個/mm3，HIV病毒載量為10拷貝/m L；2012年7月CD4+T淋巴細胞數(shù)為402個/mm3。但患者這兩次CD4+T淋巴細胞數(shù)目及1次H IV病毒載量測定均為發(fā)現(xiàn)肺癌之前數(shù)據(jù)?；?個療程后在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院檢查（2012年11月13日）T淋巴細胞增殖活性，檢測報告：CD3陽性細胞率38%，CD4陽性細胞率16%，CD8陽性細胞率18%，NK陽性細胞率24%，CD4/CD8為0.89，CD19陽性細胞率8%；檢測結(jié)果：T細胞數(shù)量均減少，NK細胞數(shù)量減少，T4/T8比值倒置。發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后檢查（2012年12月31日）T淋巴細胞增殖活性，檢測報告：CD 3陽性細胞率50%，CD4陽性細胞率20%，CD8陽性細胞率32%，NK陽性細胞率29%，CD4/CD8為0.63；檢測結(jié)果：T細胞總量和T4細胞數(shù)量減少，T8細胞數(shù)量增高，NK細胞數(shù)量減少，T4/T8比值倒置。CD19陽性細胞率8%，B細胞數(shù)量正常。

患者吸煙40年，每日約20支，現(xiàn)仍未戒煙。偶少量飲酒，否認性病、冶游史，否認吸毒及輸血史。無肝炎、梅毒等傳染病史。28歲結(jié)婚，育2子1女，子女及配偶健康狀況良好，檢查均未感染HIV病毒。

2 討論

H IV感染者/獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）患者易患各種惡性腫瘤，其中卡波西肉瘤、惡性淋巴瘤、子宮頸癌在亞洲以外地區(qū)的H IV/AIDS人群中發(fā)生率高，稱為艾滋病相關(guān)腫瘤。近年來，由于艾滋病發(fā)病率的增加，非HIV相關(guān)腫瘤（肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌、肝癌多見）也日益受到關(guān)注。研究[1]報道1991年-1995年和2001年-2005年，艾滋病相關(guān)腫瘤降低了3倍（34,587 vs 10,325; P＜0.001），而非艾滋病相關(guān)腫瘤增加了約3倍（3,193 vs 10,059; P＜0.001）。

1984年，Irw in等[2]首先在艾滋感染者中發(fā)現(xiàn)1例轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。2004年-2007年美國34個洲H IV攜帶者中，共發(fā)生2,191例非艾滋病相關(guān)腫瘤，其中肺癌454例[1]。檢索發(fā)現(xiàn)，1980年-2007年H IV陽性合并肺癌患者共3,963例。對Brescia研究[3]、GICAT研究[4]等進行分析，顯示HIV合并肺癌發(fā)病中位年齡為46.9歲，男性居多，男女比例為5-10:1[5]。還有證據(jù)[6]表明，H IV陽性患者患肺癌的年齡比未感染HIV患者提前10年以上，其中位CD4+T淋巴細胞數(shù)常多于200個/μL。HIV陽性合并肺癌患者中非小細胞肺癌占86%-94%，以腺癌居多，約占30%-52%。而且，大約70%-90%的患者被診斷為肺癌即處于局部晚期或進展期[7]，患者中位生存時間5個月。

重度吸煙被認為是H IV陽性患者發(fā)生肺癌的主要危險因素之一[6]，即使在調(diào)整吸煙密度及強度等因素的情況下，肺癌的發(fā)生率仍是普通人群的2倍-4倍，HIV可增加吸煙的致癌作用。其它諸如H IV持續(xù)性的致癌作用；反復肺部感染；H IV引起的免疫缺陷及H IV相關(guān)免疫監(jiān)視作用降低等也使肺癌的發(fā)生機率大增。新的抗逆轉(zhuǎn)錄治療藥物，雷特格韋相對安慰劑組有更高的腫瘤發(fā)生風險[8]，提示抗HIV藥物有一定的致癌作用。

實驗研究[9]表明，HIV tat基因產(chǎn)物可增加一些原癌基因如c-myc、c-fos、c-jun的表達，在肺腺癌患者中還能下調(diào)腫瘤抑制基因p53的表達。此外，在HIV感染合并肺癌患者中，微衛(wèi)星改變相比未感染HIV的肺癌患者增加了6倍[10]，HIV導致的基因不穩(wěn)定增加了肺癌的發(fā)生。肺感染引起的慢性炎癥也可能加強吸煙患者患肺癌機率，然而，CD4+T淋巴胞數(shù)減少及HIV病毒載量增加與肺癌的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)[11]。

此病例在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科為首次發(fā)現(xiàn)，具有一定臨床意義。鑒于我國HIV現(xiàn)處于高發(fā)階段，且HIV/AIDS易并發(fā)惡性腫瘤的機會增大，因此，臨床上會有越來越多的此類病例，對于HIV合并肺癌患者的治療來說，目前尚缺少相關(guān)指南。筆者認為，在患者免疫功能狀態(tài)正常及一般情況較好的情況下，應(yīng)遵循非小細胞肺癌治療的一般原則。對于早期患者，根治性手術(shù)仍作為首選。而對無局部治療機會的患者，則選擇放化療及分子靶向藥物治療等綜合治療。盡管EGFR突變對肺腺癌的發(fā)生有密切關(guān)系，但Chinn等[12]研究顯示AIDS與EGFR突變聯(lián)系不明顯。此外，在治療期間應(yīng)注重監(jiān)測免疫功能，及時調(diào)整治療策略。

有證據(jù)表明，在未行HAART或HAART早期階段，HIV陽性肺癌患者的生存時間明顯短于未感染H IV患者。最近的研究[13]顯示，在HAART期間，兩組生存率無明顯差異。對于合并HIV陽性的非小細胞肺癌經(jīng)積極的治療后可以獲得與H IV陰性患者類似的生存期。導致這個結(jié)果可能是因為HAART治療減少了機會性感染的機會，提高了生存狀態(tài)，有助于患者接受更多的化療。某些抗H IV藥物有抑制腫瘤的作用，蛋白酶抑制劑奈非那韋能夠提高對卡波西肉瘤細胞的免疫監(jiān)視，通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力促進腫瘤細胞死亡[14]，間接或直接抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。腫瘤、宿主、HIV病毒、抗HIV藥物與抗腫瘤藥物之間可能存在復雜的相互關(guān)系（圖2），抗HIV治療除了抗HIV的作用，還可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，與抗腫瘤治療有協(xié)同作用，同時，對改善宿主免疫功能有一定程度影響。而抗腫瘤治療除抑制腫瘤生長外，可引起免疫細胞減少，削弱患者免疫功能，利于HIV病毒復制。鑒于抗HIV藥物奈非那韋在體外選擇性抑制人類表皮生長因子受體2（human epidermal grow th factor receptor-2, HER2）陽性乳腺癌細胞生長的事實[15]，有理由相信，HAART治療同樣也可能使HIV陽性肺癌患者獲益。本例患者也正是在積極抗HIV治療的同時實施綜合治療，生活質(zhì)量明顯提高。

圖 2 腫瘤、宿主、HIV病毒、抗HIV治療與抗腫瘤治療之間可能存在的復雜關(guān)系Fig 2 Tum o r, host, HIV virus, an ti-HIV therapy and an titum o r therapy that m ay exist am ong the com p lex interrelationships

抗HIV藥物與化療藥物的相互作用可影響療效[16]。研究證實，細胞色素P450（Cytochrome P450, CYP450）可降解依托泊苷、紫杉醇、長春新堿及鹽酸厄洛替尼、吉非替尼等化療藥物，蛋白酶抑制劑利托那韋可通過抑制CYP450進而影響化療藥物代謝，增加化療藥物作用。當然，藥物間的相互作用是極其復雜的。有文獻報道利托那韋還能將諸如紫杉醇、長春新堿等化療藥物泵出細胞外，具有減弱化療藥物的作用。除此之外，臨床工作中也應(yīng)關(guān)注抗HIV藥物自身毒副作用對患者的影響。核苷類似物如齊多夫定可加重化療患者的骨髓抑制；齊多夫定聯(lián)合拉米夫定是脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修復鏈的終止者，具有基因毒性。因此，對抗HIV聯(lián)合化療患者，應(yīng)盡可能避免聯(lián)合治療帶來的毒性相加作用，進而使患者生活質(zhì)量下降、生存期縮短。

需要指出的是，臨床并未推薦正在進行化療的HIV陽性患者常規(guī)預防機會性感染。本例患者化療后出現(xiàn)I度骨髓抑制及輕微消化道反應(yīng)，尚可耐受，臨床上并未對可能發(fā)生的感染進行預防，考慮到患者免疫缺陷，化療后患者T淋巴細胞數(shù)目減少，T4/T8比值倒置，易發(fā)生各種機會向感染。因此，化療過程中給予胸腺肽等免疫增強劑治療，化療后給予重組人粒細胞刺激因子治療，同時囑其預防感冒，定期監(jiān)測血常規(guī)等相關(guān)指標。筆者認為機會性感染及各種可能的感染始終是HIV陽性合并肺癌患者的危險因素，甚至是致命。因此治療期間，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測CD4+、CD8+T淋巴細胞計數(shù)。