糖化血紅蛋白在老年人群診斷2型糖尿病標準的意義

王偉超 張 潔 任巧華 劉素波 孫 雪 劉寬芝

(石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050011)

只檢測一次空腹血糖(FPG)會使相當一部分早期糖尿病(DM)患者漏診，存在一定缺陷〔1〕。作為目前DM診斷金標準的口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，因其檢測耗時、多次采血、早期DM患者檢測結(jié)果重復性差，依從性欠佳〔2〕。老年人臟器功能均不及年輕人，OGTT的耐受性較差。與OGTT試驗相比較，HbA1c檢測具有測量簡便，變異性小等優(yōu)點。HbA1c作為監(jiān)測血糖水平長期而穩(wěn)定的指標，對DM篩選、診斷、療效考核具有重要的臨床價值〔1〕。諸多學者提出將 HbA1c作為 DM的診斷標準。美國糖尿病學會(ADA)曾提出最新的DM診斷標準，將HbA1c≥6.5% 納入其中〔3〕。但這一標準是否適合所有人群值得商榷，尤其是老年人群，目前國內(nèi)外尚缺乏足夠的流行病學資料，本文通過老年人群DM篩查結(jié)果分析，進一步了解在老年人群中HbA1c診斷DM的理想切點。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2011年4～10月，采用分層隨機抽樣方法選擇石家莊市9個社區(qū)，居住5年以上年齡≥60歲的社區(qū)居民，進行橫斷面流行病學調(diào)查，共調(diào)查1 220例。入選標準:①年齡≥60歲，無急性感染等應急狀況;②既往未進行過OGTT檢查，未診斷過DM或糖耐量異常;③未進行過生活方式干預及降糖藥物治療。排除標準:①既往已診斷DM患者;②嚴重精神和(或)神經(jīng)疾病患者;③慢性腎臟疾病患者;④使用糖皮質(zhì)激素治療的患者;⑤貧血和血液病患者;⑥患有影響血糖的各種疾病(如惡性腫瘤、甲狀腺疾病等);⑦妊娠期婦女;⑧1個月內(nèi)有心腦等急性大血管并發(fā)癥與感染性疾病，近期有手術、外傷史者;⑨資料不全者。共排除已診斷DM患者103例，其他排除標準排除179例。共納入938例，其中男308例，女630例，年齡60～92歲，平均(68.9±8.6)歲。

1.2 研究方法 所有受檢者均隔夜禁食10～12 h，于清晨空腹(8～10點)狀態(tài)下進食82.5 g葡萄糖粉(含一個水分子)行OGTT試驗，分別抽取靜脈血測定空腹血糖(FPG)、服糖后2 h血糖(2 h-PG)及HbA1c。血糖檢測采用己糖激酶法，用美國Beckman coulter UniCel DxC 800 Synchron全自動生化檢測儀檢測;HbA1c檢測采用離子交換高壓液相法，用日本Tosoh HLC-723 G7全自動糖化血紅蛋白分析儀(本實驗室參加國家HbA1c質(zhì)控系統(tǒng)，并獲得合格證書)。正常范圍是4.1% ～6.5%。

1.3 診斷標準 根據(jù)1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標準〔4〕:FPG≥7.0 mmol/L 和(或)餐后 2 h 血糖(2 h-PG)≥11.1 mmol/L診斷為糖尿病(DM);FPG＜6.1 mmol/L且2 h-PG＜7.8 mmol/L為NGT;FPG＜6.1 mmol/L且7.8 mmol/L≤2 h-PG＜11.1 mmol/L為IGT;6.1 mmol/L≤FPG＜7 mmol/L且2 h-PG＜7.8 mmol/L為IFG;IGT、IFG、IGT+IFG合稱糖調(diào)節(jié)受損(IGR)。

1.4 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計使用SPSS17.0軟件。①計量資料以x±s表示，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。②建立受試者工作特征曲線(ROC)，獲得相應的敏感度和特異度并計算ROC曲線下面積(AUC)及約登指數(shù)(YI)。YI計算公式為:約登指數(shù)=敏感度+特異度－1。③計算不同切點HbA1c的陽性預測值(+PV)、陰性預測值(－PV)、陽性似然比(+LR)、陰性似然比(－LR)。其中，+LR=敏感度/(1－特異度);－LR=(1－敏感度)/特異度。④以在DM患者中計算得到數(shù)值最大的YI相應的HbA1c為最佳理想診斷切點。比較此切點HbA1c與WHO推薦的OGTT診斷標準，對受試人群DM診斷率的差異。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 平均HbA1c水平由低到高排位分別為:NGT＜IGT＜IFG＜IFG+IGT＜NDDM。見表1?？傮w人群DM檢出率為25.4%(NDDM占22.2%)，IGR檢出率為30.9%。

2.2 HbA1c用于診斷診斷DM的相關臨界點 通過繪制ROC曲線，得到HbA1c與診斷DM相關的臨界點為6.2%，敏感性和特異性分別為69.8%和95.8%，曲線下面積為0.860(95%CI 0.832～0.898)。見表2。

表1 不同糖代謝狀態(tài)的血糖和HbA1c水平(x±s)

表2 不同HbA1c(%)切點對DM的診斷價值

2.3 比較WHO診斷標準以及HbA1c≥6.2%對于DM篩查的診斷率差別 見表3。將HbA1c診斷DM最佳的理想定位6.2%，由此得到HbA1c診斷DM與OGTT結(jié)果的符合率為77.5%，不相符率為22.5%，其中有17.1%的受試人群HbA1c≥6.2%，但根據(jù)OGTT試驗結(jié)果不能診斷DM;有5.4%的患者根據(jù)OGTT試驗結(jié)果符合DM診斷，但HbA1c＜6.2%。

2.4 不同 HbA1c診斷切點間預測值比較 見表4，表5。HbA1c為6.2%時，+LR 16.62，－LR 0.32，+PV 75.3%，－PV 78.1%;HbA1c為 6.3% 時，+LR 21.89，－LR 0.40，+PV 88.7%，－PV 76.5%;HbA1c為 6.4%時，+LR 34.33，－LR 0.39，+PV 91.6%，－PV 75.3%;HbA1c為 6.5% 時，+LR 54.91，－LR 0.40，+PV 92.2%，－PV 72.0%。

表3 WHO診斷標準與HbA1c診斷標準比較〔n(%)〕

表4 不同HbA1c(%)切點陽性似然比、陰性似然比比較

表5 不同HbA1c(%)切點陽性預測值、陰性預測值比比較

3 討論

預計2025年全球DM患者將增至3億，且主要在發(fā)展中國家〔5〕。2010 年報道〔6〕，我國成年男女(≥20 歲)2 型 DM(T2DM)的患病率高達9.7%，患病人數(shù)達9 240萬，其中60.7%尚未得到診斷，此外還有1.482億為 DM前期人群(15.5%)。對于老年人群來說，老年DM包括60歲以后發(fā)生的DM和60歲以前發(fā)病而延續(xù)到60歲以后者，絕大多數(shù)為T2DM〔7〕。據(jù)估計，我國現(xiàn)有DM患者中老年DM患者占40%左右〔8，9〕。

本研究中石家莊市9社區(qū)老年人群DM檢出率為25.4%(NDDM占22.2%)，IGR檢出率為30.9%，均高于國內(nèi)一般人群的發(fā)病率〔6〕，但與國內(nèi)其他中老年人群T2DM發(fā)病率調(diào)查較為相似〔8〕。據(jù)此可推測老年人群的糖耐量較年輕人群減低，應當是DM防治及慢性并發(fā)癥篩查的重點人群。該地區(qū)老年人群DM檢出率高，尤其是新診斷的DM檢出率高，從另一個方面說明該地區(qū)老年人群對DM的早期篩查重視不夠，DM健康教育仍有很大的空間。早期篩查和診斷糖尿病，不僅可以發(fā)現(xiàn)DM早期潛在的視網(wǎng)膜病變、微量白蛋白尿及周圍神經(jīng)病變等，還可以預測與防治大血管、微血管病變的發(fā)生〔10～12〕。

多年來，國際上均采用血糖作為DM的篩查和診斷標準。然而，F(xiàn)PG、隨機血糖(RPG)以及OGTT等只能反映即時的血糖水平，且受許多因素影響，易導致誤診和漏診。HbA1c可反映2～3個月平均血糖水平，其測量方便，變異性小〔13〕，更多的專家學者越來越傾向于使用HbA1c作為診斷DM標準之一。2009年由美國糖尿病協(xié)會(ADA)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)及國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)聯(lián)合組成的國際專家委員會建議〔1，3〕，HbA1c≥6.5%作為 DM 與非 DM 的分界值，但 HbA1c具有種族、年齡、性別等方面的差異〔14〕，至今在全世界尚未有統(tǒng)一的診斷標準。Buell等〔15〕和 Nakagami等〔16〕對美國和日本較大樣本人群分析證實，以HbA1c為診斷DM的指標，其切點分別為5.8%和5.6%，相應的敏感性分別為86%和56.5%，特異性分別為92%和95.1%。國內(nèi)有學者證實〔17，18〕，以OGTT診斷的DM狀態(tài)相關的HbA1c分別為6.2%和6.3%，與本研究結(jié)果類似。但本研究僅著眼于老年人群。

YI值于－1～1之間變動，其值愈大，診斷試驗的真實性愈好。本研究發(fā)現(xiàn)當診斷切點分別選擇為5.9% ～6.5%，其YI值比較接近。以6.2%為切點時得到的YI值最大為0.656，說明以HbA1c≥6.2%為診斷切點篩查DM有較好的真實性。應用ROC曲線得到的陽性切點值，以HbA1c≥6.2%與OGTT試驗的DM診斷標準比較受試人群DM診斷率差異，發(fā)現(xiàn)兩者的一致性為77.5%，擁有較好的契合度。即以HbA1c為6.2%做切點，診斷DM的真陽性率與真陰性率之和為77.5%。對于HbA1c≥6.2%的人群，大約50%可由OGTT試驗確診DM，HbA1c有更高的敏感度，可以現(xiàn)象若以HbA1c≥6.2%聯(lián)合OGTT試驗將得到更好的DM診斷。HbA1c≤6.2%的人群中僅有8%的漏診率，即92%的人群可以免做OGTT試驗。

除擁有較好的YI值外，診斷試驗切點的確立還必須擁有較好的預測意義，即必須同時擁有較好的陽性似然比(+LR)、陰性似然比(－LR)、陽性預測值(+PV)、陰性預測值(－PV)。其中，+LR越高說明診斷的陽性率越高，一般認為+LR≥10則預示試驗有高的診斷價值。而－LR越小說明診斷的價值越高。+PV代表陽性結(jié)果中真正患病的比例，－PV表示陰性結(jié)果中真正未患病的比例，理想指標的+PV及－PV值均偏高。比較后，我們發(fā)現(xiàn)當診斷切點分別選擇為6.2% ～6.5%時，其+LR均大于10，提示上述區(qū)間作為診斷試驗的切點，有一定意義，但是只有6.2%為切點時其－LR最小，說明6.2%作為診斷切點更合適。同樣的當診斷切點分別選擇為6.2%～6.5%時，我們發(fā)現(xiàn)+PV逐漸升高，－PV逐漸減低。只有當HbA1c取6.2%才同時具有較好的+PV和－PV，即當HbA1c取6.2%時，誤診和漏診的比率最小。

綜上，HbA1c≥6.2%，可以作為診斷DM的篩查標準之一。但HbA1c也有其自身的局限性，①所有血紅蛋白異常的患者不能采用HbA1c測定來診斷糖尿病，如血紅蛋白亞型HbS、HbC、HbF、HbE等會干擾HbA1c檢測。當然，目前許多檢測方法已可對大部分常見血紅蛋白亞型進行校正，已可采用不受血紅蛋白亞型影響的試劑。②任何改變紅細胞壽命的因素(如溶血性貧血、慢性瘧疾、大量失血或輸血)都將導致HbA1c結(jié)果不準確。③對一些臨床少見的情況(如暴發(fā)型1型DM)，HbA1c可能無法“趕上”急性血糖變化的速度，應根據(jù)典型癥狀及隨機血糖來診斷DM，盡管其HbA1c未達到DM診斷水平。但暴發(fā)型1型DM主要見于年輕人群，老年患者相對的發(fā)病率極低，此因素對于老年患者來說可以忽略。缺乏前瞻性的研究來證實HbA1c診斷DM的有效性和可行性，缺乏進一步揭示診斷以HbA1c診斷DM的切點與DM慢性并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜病變)之間關系的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 International Expert Committee.International Expert committee report on the role of the A1C assay in the diagnosis of diabetes〔J〕.Diabetes Care，2009;32:1327-34.

2 劉 敏，潘長玉，金萌萌，等.口服葡萄糖耐量試驗重復性調(diào)查及其臨床應用價值〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2007;46(12):1007-10.

3 American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes-2009〔J〕.Diabetes Care，2009;32(Suppl 1):S13-S61.

4 WHO.Definition，Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.Report of a WHOconsultation.Part 1:Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus〔M〕.Geneva:World Health Organization，1999:3-7.

5 King H，Aubert RE，Herman WH.Global burden of diabetes，1995-2025.Prevalence numerical estimates and projections〔J〕.Diabetes Care，1998;21(9):1414-31.

6 Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China〔J〕.N Engl Jmed，2010;362(12):1090-101.

7 亓海英，周智廣，李 霞.2128例糖尿病患者臨床特征及分型調(diào)查分析〔J〕.中南大學學報:醫(yī)學版，2004;29(2):184-6.

8 李春霖，陸菊明.老年糖尿病的進展〔J〕.老年醫(yī)學與保健，2005;11(3):136-7.

9 Wild S，Roglie G，Green A，et al.Global prevalence of diabetes:estimates for the year 2000 and Projections for 2030〔J〕.Diabetes Care，2004;27(5):1047-53.

10 Nguyen TT，Wang JJ，Wong TY.Retinal vascular changes in prediabetes and prehypertension:new findings and their research and clinical implications〔J〕.Diabetes Care，2007;30(10):2708-15.

11 Barr EL，Zimmet PZ，Welborn TA，et al.Risk of cardiovascular and allcause mortality in individuals with diabetes mellitus，impaired fasting glucose，and impaired glucose tolerance:the Australian Diabetes，Obesity，and Lifestyle Study(AusDiab)〔J〕.Circulation，2007;116(2):151-7.

12 Herman WH.Diabetes epidemiology:guiding clinical and public health practice:the Kelly West Award Lecture，2006〔J〕.Diabetes Care，2007;30(7):1912-9.

13 Rohlfing C，WieDMeyer HM，Little R，et al.Biological variation of glycohemoglobin〔J〕.Clin Chem，2002;48(7):1116-8.

14 Rohlfing CL，Little RR，Wiedmeyer HM，et al.Use of GHb in screening for undiagnosed diabetes in the U.S.population〔J〕.Diabetes Care，2000;23:187-91.

15 Buell C，Kerman D，Davidson MB.Utility of A1C for Diabetes Screening in the 1999-2004 NHANES population〔J〕.Diabetes Care，2007;30(9):2233-5.

16 Nakagami T，Tominaga M，Nishimura R，et al.Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes?Japan National Diabetes Survey〔J〕.Diabetes Res Clini Pract，2007;76:251-6.

17 周翔海，紀立農(nóng).空腹血糖和糖化血紅蛋白用于篩查糖尿病的研究〔J〕.中華糖尿病雜志，2005;13(3):203-5.

18 Bao Y，Ma X，Li H，et al.Glycated haemoglobin A1c for diagnosing diabetes in Chinese population:cross sectional epidemiological survey〔J〕.BMJ，2010;340:c2249-57.