血清C－反應(yīng)蛋白水平與激素難治性前列腺癌患者預(yù)后的相關(guān)性

李平法 秦 雙 張忠新 李向平

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，河南 新鄉(xiāng) 453003)

前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，是雄激素依賴性腫瘤，對于不能手術(shù)或放療的晚期患者首選睪丸或藥物去勢等內(nèi)分泌治療。但相當(dāng)一部分患者在有效的內(nèi)分泌治療2年左右會出現(xiàn)病情進(jìn)展，成為激素難治性前列腺癌。采用含有多西他賽的化療方案作為挽救治療〔1〕，不同患者的反應(yīng)各異，預(yù)后不同，生存期也相差很大。近年發(fā)現(xiàn)C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，故本研究通過檢測血漿CRP、前列腺特異性抗原(PSA)、堿性磷酸酶(ALP)等生物化學(xué)指標(biāo)，探討CRP對激素難治性前列腺癌預(yù)后的影響。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 入選標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)證實(shí)的前列腺癌。②確診為激素難治性前列腺癌，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:連續(xù)3次(間歇期至少2 w)測得的血清PSA值大于參考值(0.2μg/L);血清睪酮值為去勢水平;停止抗雄激素治療及二線抗雄激素藥物治療后，血清PSA值仍不下降甚至反而升高。剔除標(biāo)準(zhǔn):①無病理學(xué)診斷。②行為狀態(tài)評分(PS)評分為3～4分及中重度心、肝、腎功能不全，不適合化療者。

1.2 臨床資料 2006年3月至2009年9月，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的前列腺癌患者46例，年齡61～74歲，中位年齡65歲。高分化腺癌12例，中分化腺癌20，低分化腺癌14例。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)PS評分為0分者6例，1分20例，2分20例。治療采用多西紫杉醇聯(lián)合潑尼松的化療方案，化療藥物的劑量根據(jù)患者的具體情況適當(dāng)調(diào)整?；颊咭蚬寝D(zhuǎn)移出現(xiàn)骨痛癥狀時，給予雙膦酸鹽輔助治療等。

1.3 生化指標(biāo)檢測方法 CRP檢測采用速率散射免疫比濁法，PSA檢測采用時間分辨免疫熒光分析法，按照試劑盒說明書進(jìn)行測定。ALP活性、血紅蛋白、血清清蛋白測定均先用常規(guī)方法，用自動生化分析儀完成。

1.4 隨訪 入選患者出院時，建立其住院信息電子檔案，包括姓名、年齡、單位、住址、聯(lián)系電話、住院治療結(jié)果、出院診斷。出院后2～4 w內(nèi)隨訪1次，此后每2個月至少隨訪1次，了解患者出院后的治療效果、病情變化和生存情況等。隨訪截止時間為2011年9月，無失訪患者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Cox回歸模型，通過單因素及多因素分析明確每個預(yù)后因素與生存期的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 46例激素難治性前列腺癌患者中位生存時間為16.5個月，最短生存時間為4.1個月，總的一年生存率為63%(29/46)。

2.2 預(yù)后影響因素分析 單因素分析表明，患者血漿CRP、PSA、血紅蛋白、PS評分及血清清蛋白與激素難治性前列腺癌患者的預(yù)后有關(guān)，而ALP及年齡與其預(yù)后無關(guān)(表1)。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量引入Cox模型進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示，CRP升高、血紅蛋白降低及血清清蛋白降低是激素難治性前列腺癌患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素(表2)。

2.3 按危險因素分層的生存分析 按具備不良預(yù)后因素的數(shù)目，將患者分為3個亞組，即0～1個不良預(yù)后因素組26例、2個不良預(yù)后因素組13例及3個不良預(yù)后因素組7例，其1年生存率分別為77%(20/26)、54%(7/13)及29%(2/7)，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，總的一年生存率為63%(29/46)。

表1 46例激素難治性前列腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析結(jié)果

表2 46例激素難治性前列腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析結(jié)果

3 討論

人類CRP是組織受到損傷、炎癥、感染時機(jī)體產(chǎn)生的急性期非特異性炎癥標(biāo)志物，最近的研究表明，人類CRP不僅是炎癥標(biāo)志物，而且直接調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡，與腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。

有關(guān)炎癥與腫瘤復(fù)雜的分子與細(xì)胞機(jī)制是近年來深入研究的課題之一〔2〕，急性炎癥反應(yīng)的主要目的是創(chuàng)造保護(hù)性微環(huán)境，它可以識別和試圖修復(fù)損傷的組織細(xì)胞，然而，持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致腫瘤的形成。慢性炎癥可能通過多種機(jī)制致癌:通過產(chǎn)生自由基引起不可逆性細(xì)胞和DNA損傷;通過細(xì)胞和DNA修復(fù)促進(jìn)細(xì)胞生長;創(chuàng)造富含血管生成因子的微環(huán)境修復(fù)炎性組織，但是這些炎癥反應(yīng)構(gòu)建了有助于腫瘤生長的理想環(huán)境。目前的流行病學(xué)研究可以很好地證明上述理論，如胃部幽門螺桿菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎，慢性肝炎等均可引起相應(yīng)器官的癌變，事實(shí)上，據(jù)估計(jì)感染和炎癥反應(yīng)與全世界15%的腫瘤死亡有關(guān)〔3～5〕。有關(guān)炎癥與前列腺癌之間關(guān)系的研究也越來越多，幾個回顧性研究表明前列腺炎與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，非甾體類抗炎藥物不但可減少前列腺癌的發(fā)生率，并且可減少其他幾種實(shí)體腫瘤的發(fā)生率，這可進(jìn)一步支持慢性炎癥與腫瘤相關(guān)的證據(jù)。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)CRP升高、血紅蛋白降低及血清清蛋白降低是激素難治性前列腺癌患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素。上述因素之所以影響激素難治性前列腺癌的長期生存，其可能的原因?yàn)?較高濃度的CRP預(yù)示著患者對含多西他賽的治療方案有效率低，患者前列腺特異性抗原下降的可能性較小〔6〕。血紅蛋白降低提示前列腺癌骨廣泛轉(zhuǎn)移及抗雄激素治療的不良反應(yīng)等使骨髓的造血功能降低。低清蛋白血癥預(yù)示著營養(yǎng)狀態(tài)、肝功能和蛋白消耗，并且低清蛋白血癥與全身性炎性反應(yīng)有關(guān)，不斷增強(qiáng)的炎癥樣反應(yīng)可導(dǎo)致身體重要蛋白不斷丟失，患者出現(xiàn)惡病質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致晚期腫瘤患者的死亡。存在上述因素者提示機(jī)體已處于衰竭狀態(tài)，抗腫瘤能力明顯低下，預(yù)示著較短的生存期，結(jié)論與國外報道類似〔7～9〕。

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