激素補充治療對絕經女性心血管疾病的影響

朱金紅 徐紅梅 李志香 馮麗華 (吉林大學第一醫(yī)院婦科，吉林 長春 130021)

激素補充治療(HRT)是以補充雌激素為主，解決與雌激素不足有關的健康問題為目的一種治療方法。該觀點由Geist和Spielman于1932年首先提出，2006年5月，中華醫(yī)學會婦產科分會絕經學組結合我國醫(yī)療實際情況，對圍絕經期和絕經后婦女的激素補充治療，提出了原則性的建議:激素補充治療是針對絕經過渡期和絕經后相關健康問題的必要醫(yī)療措施。激素補充治療的首要適應證為絕經及相關癥狀(如血管舒縮癥狀、泌尿生殖道萎縮癥狀、神經精神癥狀等)，也是預防絕經后骨質疏松的有效方法，目前已廣泛應用于臨床〔1〕。

關于HRT對絕經女性心血管疾病的影響，卻經歷了從肯定到否定再到肯定的矛盾過程。HRT從20世紀60年代開始廣泛應用，大量觀察性研究表明，HRT具有心血管保護作用，甚至曾一度將HRT作為預防冠心病復發(fā)的藥物。但在2002年美國婦女健康促進計劃(Women's Health Initiative，WHI)在全美國范圍內40個臨床中心共招募了27 000余名年齡50～79歲的絕經婦女，對其進行HRT臨床試驗，結果顯示HRT沒有明顯的心血管保護作用，并且在應用HRT 1年內能增加冠心病及卒中事件的風險。動脈粥樣硬化的形成是從內膜開始，先后有多重病變合并存在，包括局部有脂質和復合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質沉著形成斑塊，繼發(fā)性病變有斑塊出血、斑塊破裂及局部血栓形成;在斑塊形成之前，即在動脈粥樣硬化的早期，雌激素可影響膽固醇代謝及其在動脈管壁的沉積，抑制斑塊的形成;而在斑塊形成之后，雌激素可升高動脈粥樣斑塊破裂的關鍵酶的表達水平，促進冠心病事件的發(fā)生。WHI試驗之所以產生上述結果的原因是其所研究的婦女平均年齡為63歲，處于絕經后10年左右。而在這一年齡階段，許多女性已經存在亞臨床動脈粥樣硬化。最近多個隨機試驗的薈萃分析也表明了在HRT開始治療時年齡＜60歲的女性中，HRT降低了心血管事件的風險，從而證明了HRT的“時機”假說。此假說已被廣大學者所接受和肯定，即在50～59歲健康絕經女性應用HRT治療不增加心血管風險，甚至可能降低此年齡段女性心血管疾病風險〔2〕。然而目前對于HRT對絕經期女性心血管疾病的影響仍存在著許多疑問，問題的焦點主要集中在HRT的劑量及其配伍、用藥途徑及其長期效應和安全性。下面就HRT對絕經期女性心血管疾病的影響產生矛盾的原因及亟待解決的問題做一綜述。

1 雌激素對心血管的保護作用機制

許多證據(jù)表明，雌激素對心血管的保護作用有25% ～30% 是通過改善血脂代謝實現(xiàn)的〔3〕，主要表現(xiàn)為升高高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂蛋白(LDL);升高載脂蛋白A，降低載脂蛋白B。另70%～75%的作用機制與血脂水平改變無關，而是直接作用于血管內皮。人體血管有雌激素受體，雌激素有改變血管運動和張力的作用〔4〕。雌激素直接作用于血管壁，緩解內皮功能失調，增強內皮依賴性松弛因子的生成和釋放或抑制縮血管物質的活性，從而改善血管內皮功能，降低冠狀動脈基礎壓，改善血管舒縮狀態(tài)，防止動脈粥樣硬化的形成。另有研究發(fā)現(xiàn)，HRT能有效降低血液中促凝因子的含量，提高抗凝物質含量，增加一氧化氮(NO)的合成和釋放，并降低血小板、單核細胞等對凝血因子的反應性，降低血小板的黏附、聚集功能，增加血流速度，降低血栓形成傾向，易于穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，降低冠心病患者臨床事件的發(fā)生率和死亡率。近年來，研究的焦點已開始從血管系統(tǒng)轉向心肌細胞。心肌細胞亦存在雌激素受體〔5〕，雌激素可直接作用于心肌細胞，影響代謝、信號傳導、收縮、心率和節(jié)律，通過多種途徑防止心肌細胞的凋亡及心肌損傷。最近幾年學者們認為高同型半胱氨酸(Hcy)血癥是導致心血管疾病的一個獨立危險因素〔6〕。HRT可通過影響Hcy代謝而對心血管系統(tǒng)起保護作用。國外已有較多報道，雌激素在影響Hcy代謝的過程中，還可以促進活性氧自由基的清除，降低氧化應力，提高一氧化氮的產生量及生物利用度。

2 HRT的劑量、配伍、用藥途徑

激素劑量的多少是HRT的核心環(huán)節(jié)，尋找適合絕經期婦女的有效劑量，使其既能達到治療目的又能將副作用降至最低一直是研究的重要課題。目前中國市場上應用的雌激素代表藥物是戊酸雌二醇和17β-雌二醇。戊酸雌二醇是從植物(黃豆及甘薯)中提取，與人體自身產生的雌激素很相似，是微?；王セ拇贫?。國外研究顯示戊酸雌二醇口服后迅速吸收，經消化道及肝臟代謝為17β-雌二醇，大部分戊酸雌二醇在24 h內由尿和糞便排泄，其藥動力、藥效及臨床使用劑量等與17β-雌二醇相同。17β-雌二醇也是從植物中提取，在化學結構上比戊酸雌二醇少了一個戊酸基，其特點是不需要生物轉換就能直接作用于雌激素受體，發(fā)揮雌激素作用。國內的許多觀察性實驗顯示低劑量的雌激素對心血管有保護作用，主要從調節(jié)脂代謝、降低血液黏稠度、降低血壓等幾個方面闡述。薈萃實驗表明這兩種雌激素每天應用1～2 mg即對心血管有保護作用。臨床上缺乏應用高劑量雌激素的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。但最近關于小鼠的研究顯示，在心臟功能完整組及心肌梗死組中，低劑量雌激素有心臟保護性，而高劑量雌激素增加心血管疾病的死亡率，使心功能惡化;同時引起嚴重的腎臟損壞、蛋白尿和腎小球硬化。宋惠萍等〔7〕將不同濃度的17β-雌二醇放在大鼠胚胎的心室肌細胞的培養(yǎng)基中發(fā)現(xiàn)當雌激素在生理濃度水平時，能維持細胞內主要離子濃度在正常濃度水平;當雌激素濃度過高或過低時，細胞內游離離子濃度出現(xiàn)異常，與對照組有顯著差異;并推測激素補充治療時雌激素用量過大或絕經后體內雌激素水平過低均可導致心肌細胞內電解質紊亂。

對有子宮的婦女采用較低劑量的雌激素補充治療，同時加用周期性的孕激素治療，可以預防子宮內膜癌的發(fā)生。孕激素代表藥物是地屈孕酮、醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲羥孕酮、7-甲基異炔諾酮以及新型孕激素屈螺酮。其中7-甲異炔諾酮是一種人工合成的19碳甾體化合物，在體內代謝為3種不同的產物，即3α-羥基衍生物、3β-羥基衍生物及σ4異構體，它們分別對雌激素受體、孕激素受體和雄激素受體具有不同的親和力，從而兼有雌激素樣、孕激素樣和弱的雄激素樣作用。HRT應用的孕激素代表藥物其作用活性對比見表1〔8〕。

表1 孕激素代表藥物活性對比

由表1可以看出，炔諾酮和醋酸甲羥孕酮有雄激素活性，而屈螺酮、醋酸環(huán)丙孕酮、地屈孕酮有抗雄激素作用，雄激素對血脂的影響表現(xiàn)為高密度脂蛋白下降，與雌激素的作用正相反〔9〕;雌激素具有降低LDC、升高HDC的作用，而具有雄激素作用的孕激素可以部分逆轉這種作用，削弱雌激素對血管的保護作用。目前認為雄激素為提高骨密度不可缺少的激素〔10〕，另外雄激素對絕經女性的疲勞感及性欲改善效果顯著。因此具有一定的雄激素樣活性的孕激素在某種程度上也是可取的。新型孕激素屈螺酮有獨特的抗鹽皮質激素作用，可減輕患者水鈉潴留的癥狀。而Mendelsohn〔11〕認為孕酮不能使內皮NO釋放增加，而且，大劑量孕酮還能抑制NO釋放，抵消雌激素的益處。龔健等〔12〕發(fā)現(xiàn)絕經后婦女長期應用戊酸雌二醇(48療程，4年)和加用孕激素(醋酸甲羥孕酮)對預防動脈硬化和冠心病的發(fā)生效果更明顯，發(fā)生上述分歧的原因可能與雌孕激素的種類、劑量有關。目前中國市場上應用的安今益(1 mg17β-雌二醇+2 mg屈螺酮)、芬嗎通(1 mg/2 mg17β-雌二醇 +10 mg地屈孕酮)、克齡蒙(2 mg戊酸雌二醇+1 mg醋酸環(huán)丙孕酮)均為雌孕激素制劑，未見對心血管系統(tǒng)造成不良影響的報道，相反有大量關于這些藥物對心血管有意義的報道。另外改變雌激素治療的用藥方式可能會減少其對全身非心血管系統(tǒng)的不良反應。例如雌激素治療選用口服全身給藥時則會引起血清炎性標記物C反應蛋白(CRP)表達增加，CRP是預測心血管事件標志物之一，與冠心病病變程度密切相關〔13〕，而采用皮下注射用藥途徑時無此現(xiàn)象〔14〕。所以改變雌激素治療的給藥途徑可能會減少其對全身非心血管系統(tǒng)的不良反應。有研究表明，血管內皮細胞生長因子(VEGF)引起的血管生成效應取決于VEGF局部濃度而不是全身濃度〔15〕，為雌激素在心血管疾病應用提供了新的用藥途徑和思路，具有較好的臨床應用前景。提高局部靶器官有效藥物濃度的同時可以減少非心血管系統(tǒng)不良反應可能是今后治療發(fā)展的方向。

3 HRT的長期效應和安全性

HRT在50～59歲健康絕經女性開始應用可降低心血管疾病風險。目前對HRT的持續(xù)時間尚無一致意見，也缺少觀察數(shù)據(jù)。我國孫梅勵等〔16〕研究了11例絕經后婦女經多種雌激素補充治療(早期用己烯雌酚或炔雌醇等藥物，后多數(shù)用戊酸雌二醇或倍美力加安宮黃體酮，并且隔日加服利維愛)的受試者，對其NO水平與對照組比較，均未見明顯變化;血載脂蛋白A1(ApoA1)、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕與未使用前有顯著差異(P＜0.05)，其余各種血脂水平與對照組比較未見顯著差異。部分患者服用戊酸雌二醇1～2 mg或加用安宮黃體酮2 mg服3 d停3 d，或加用醋酸環(huán)丙孕酮2 mg的周期序貫治療，總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)水平隨治療周期的延長而下降顯著，特別是TC水平，當治療超過36個周期后3種方法均使其降至415 mmol/L，與治療前比差異顯著。2007年4月美國國家心肺及血液研究所的Rossouw博士發(fā)表了其課題組的最新研究結論:絕經后婦女在接受HRT治療的10年內，其冠心病的發(fā)病風險并不與HRT相關，而是在HRT治療超過10年后才會有上升趨勢;并且腦卒中的高發(fā)病率是在絕經后HRT療程中自始至終存在的〔17〕。

4 結論與展望

綜上所述，HRT在很多方面對絕經女性是非常有意義的，效果確切，早期低劑量的HRT可降低絕經女性發(fā)生心血管疾病的風險，HRT中的孕激素可以降低雌激素引起的子宮內膜病變的發(fā)生，具有雄激素作用的孕激素對絕經女性骨密度的增加具有有益作用，新型孕激素屈螺酮對絕經女性的心血管有益，但仍非常需要一些研究來評價絕經女性(45～55歲)HRT的預防作用，并且確定其最佳劑量、給藥方式以及孕酮配伍的影響。另外，HRT的劑型和劑量間的差異及絕經后婦女的心血管疾病發(fā)生率升高等其他相關因素有待進一步研究。

1 豐有吉，沈 鏗.〔M〕.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:265.

2 楊瑋琳，鐘艷萍，關海蘭.性激素替代治療對絕經后婦女血脂水平的影響〔J〕.中國基層醫(yī)藥，2008;15(4):633-4.

3 白文佩，鄭淑蓉，陳淑玲.更年期激素替代治療對脂蛋白和載脂蛋白的影響〔J〕.北京醫(yī)科大學學報，1998;30(1):70.

4 Sotelo MM，Johnson SR.The effect of hormone replacement therapy on coronary heart disease〔J〕.Endocrinol Metab Clin North Am，1997;26(2):318.

5 Pan HA，Wu MH，Hsu CC，et al.The perception of menopause among women in Taiwan〔J〕.Maturitas，2002;41:269-74.

6 Imitroma KR，Degroot K，Myers AK，et al.Estrogen and homocysteine〔J〕.Cadiovascular Research，2002;53(2):577-88.

7 宋惠萍，徐克前.不同濃度的17-β雌二醇對心肌細胞H9c2細胞內游離離子穩(wěn)態(tài)的影響及機制研究〔D〕.長沙:中南大學，2009.

8 Schindler AE.Maturitas〔J〕.Climacteric，2003;46(suppl 1):S7-S16.

9 孫慧謹，王衛(wèi)光，吳 畏，等.絕經婦女應用HRT后性激素、血脂及血液流變學的變化〔J〕.微循環(huán)雜志，2002;12(1):26.

10 何方方，林守清，李保羅，等.雌激素與雄激素對骨密度的影響〔J〕.生殖醫(yī)學雜志，1999;8(1):83-7.

11 Mendelsohn ME.Protective effects of estrogen on the cardiovascular system〔J〕.Am J Cardiol，2002;89(Suppl):12E-8E.

12 龔 健，盧惠珍，張 巖.長期應用戊酸雌二醇對婦女圍絕經綜合征有效性及安全性的臨床分析〔J〕.中國婦幼保健，2010;25(5):692-6.

13 王文清，寧 波，王新宴，等.C反應蛋白與冠心病病變程度的相關性〔J〕.心臟雜志，2006;18(3):323-5.

14 Hu P，Greendale GA，Palla SL，et al.The effects of hormone therapy on the markers of inflammation and endothelial function and plasma matrix metallo proteinase-9 level in postmenopausal women:the Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention(PEPI)trial〔J〕.Atherosclerosis，2006;185(2):347-52.

15 Heba G，Krzemiski T，Porc M，et al.The time course of tumor necrosis factor-alpha，inducible nitric oxide synthase and vascular endothelial growth factor expression in an experimental model of chronic myocardial infarction in rats〔J〕.J Vasc Res，2001;38(3):288-300.

16 孫梅勵，聶 敏，何方方，等.短期與長期激素替代療法對絕經后婦女血脂的影響〔J〕.生殖醫(yī)學雜志，2004;6(13):131-4.

17 Rossouw JE.Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause〔J〕.JAMA，2007;297(13):1465-77.