成人生長激素缺乏癥治療的研究進(jìn)展

劉德珍 任 偉 (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400016)

生長激素(GH)是由垂體前葉生長激素細(xì)胞以脈沖方式分泌的促蛋白合成類蛋白。成人GH的主要亞型是一個191個氨基酸的蛋白質(zhì)(分子量為22 kD)，GH在維持肌肉力量、改善心臟功能、延緩衰老、防止骨質(zhì)疏松、減肥以及促進(jìn)傷口愈合等方面具有重要作用。GH的缺乏可對機體產(chǎn)生許多不利影響，替代治療可逆轉(zhuǎn)或減輕這些影響。成人生長激素缺乏癥(AGHD)正逐步受到關(guān)注，并有望通過替代治療改善患者生活質(zhì)量和延長壽命。近年來美國和大部分歐洲國家已相繼批準(zhǔn)重組人生長激素替代治療AGHD，并取得良好療效。

GH替代治療能顯著改善AGHD患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。在安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，GH替代治療能改善患者體脂組成、血脂水平、心臟舒張壓〔1〕，并減少血管內(nèi)膜中層厚度〔2〕，提高AGHD患者的運動耐量〔3〕，這些研究結(jié)果已被幾項大的觀察研究證實。本文就GH替代治療對人體的影響作一綜述。

1 對心臟功能的影響

GHD患者的流行病學(xué)研究表明，低于正常水平的生長激素和胰島素樣生長因子I(IGF-I)可能對心血管系統(tǒng)有不利影響。GHD患者中，心臟的舒張功能減退，左室充盈壓增高，這與心臟肌漿網(wǎng)鈣離子(Ca2+)-ATP酶(SERCA2)的減少有關(guān)〔4〕，SERCA2是一個重要的心肌Ca2+調(diào)節(jié)蛋白，生長激素的替代治療可以阻止心臟舒張功能的減退。Schneider等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)AGHD患者經(jīng)過2年的GH替代治療，用Framingham、PROCAM和ESC分?jǐn)?shù)算法評估心血管風(fēng)險與基線相比分別從4.6%，6.0%和2.3%下降到2.4%，4.8%和0.8%，P＜0.001。在一項對16名AGHD患者的研究中，對照組與實驗組心臟的左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、射血分?jǐn)?shù)、心輸出量指數(shù)和B型腦鈉肽(BNP)及N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)基線水平?jīng)]有差別，在經(jīng)過1年的替代治療后患者左室舒張末期容積指數(shù)(P=0.032)和收縮末期容積指數(shù)(P=0.038)顯著減小，但左室收縮功能和LVMI沒有顯著的變化，BNP水平不變(P=0.88)，而NT-proBNP水平呈下降趨勢(P=0.052)〔4〕，長期的GH替代治療可以阻止GH缺乏造成的心臟舒張功能的減退，保護AGHD患者正常的心臟泵血功能。

2 對體內(nèi)脂肪組織及血脂的影響

肥胖體型以及血脂水平的異常一直被認(rèn)為是心血管疾病的高危因素，很多學(xué)者〔6～10〕研究了GH替代治療對AGHD患者體質(zhì)及血脂的影響，結(jié)果表明GH能很好地改善患者的體脂組成，并能影響患者的血脂譜，從而能很好地保護患者的心腦血管。見表1。

表1 體內(nèi)脂肪組織及血脂研究

上述來自不同的實驗組的結(jié)果差異，主要原因考慮為替代治療的時間以及劑量不同，至于替代治療對血脂水平及體質(zhì)的影響還需要大樣本的長期的實驗研究來證實，但替代治療對體內(nèi)血脂水平的正面作用是值得肯定的。

3 對能量代謝的影響

能量的攝入與代謝的不平衡導(dǎo)致了AGHD患者肥胖，Deepak等〔11〕發(fā)現(xiàn)GH替代治療可提高患者近1倍主動體力活動量(平均活動單位3 319 vs 1 881，P=0.007)，并提高生活質(zhì)量得分(中位數(shù)9.1 vs 16.5，P＜0.000 1)，GH可以提高空腹饑餓率(平均64.8 vs 49.6，P=0.02)，替代治療后可正面改變AGHD患者的飲食行為特征(平均6.0 vs 7.2，P=0.02)，并降低饑餓易感性評級(4.6 vs 6.8，P=0.001)。由此可見AGHD經(jīng)GH治療后可顯著提高患者主動體力活動和生活質(zhì)量，使患者更容易體會到(生理)饑餓，減少進(jìn)食失控和饑餓易感性。

4 對睡眠的影響

Georges等〔12〕發(fā)現(xiàn)無論AGHD的病因如何，AGHD患者和實驗中的對照組相比更容易出現(xiàn)疲勞，主要表現(xiàn)為高于匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)的高線并且睡眠質(zhì)量差，較低的生活質(zhì)量評分。垂體GHD患者會花更多的時間在慢波睡眠(SWS)上，和對照組相比慢波睡眠的強度也高一些。在這些患者中，年長者睡眠時間相對于對照減少，且他們深度睡眠是斷斷續(xù)續(xù)的。相對于垂體GHD，下丘腦GHD患者SWS的強度低于其對照組，估計GHD可能會引起某種特定的激素改變，造成患者的主觀睡眠質(zhì)量差和白天嗜睡、睡眠障礙、睡眠不安并增加疲勞感，所以經(jīng)GH治療后患者的主觀睡眠時間、睡眠質(zhì)量會得到改善，患者的精神及精力會得到恢復(fù)，進(jìn)而生活質(zhì)量評估得分也會提高。

5 對智力及認(rèn)知能力的影響

AGHD患者在生活中大多表現(xiàn)為注意力不集中、記憶力下降，反應(yīng)遲鈍，研究發(fā)現(xiàn)〔13〕替代治療后AGHD患者在數(shù)字、操作智力指數(shù)上得到提高(P＜0.05 vs基線水平)，在認(rèn)知指數(shù)(理解力、計算力、數(shù)字、不完全數(shù)字)、類比能力、詞匯、語言能力、動手能力和總智商有明顯的提高(P＜0.05)，由于血漿胰島素生長因子(IGF)-1水平在兩組相似，這種差異性很可能是外源性GH引起，GH替代治療可使AGHD患者語言能力、動手能力和總的智商都明顯提高，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。

6 對骨密度的影響

AGHD患者在生活中容易出現(xiàn)骨折的現(xiàn)象引起了Jorgensen的注意，他發(fā)現(xiàn)AGHD患者有著明顯的骨密度的減少以及骨轉(zhuǎn)換的減少，沒有治療的AGHD患者發(fā)生骨折的風(fēng)險增高。經(jīng)GH長期替代治療后的AGHD患者的全身骨礦面積(BMA)、骨礦含量(BMC)和骨密度(BMD)均有所增加，股骨的BMC和BMD也有所增加〔9〕。Ahmad則研究了AGHD患者經(jīng)GH替代治療前后的內(nèi)源性甲狀旁腺激素PTH(1-84)對由鈉-EDTA和葡萄糖酸鈣靜脈滴注引起的低血鈣及高血鈣刺激的反應(yīng)，結(jié)果表明PTH(1-84)峰值的刺激和抑制的Ca2+濃度明顯高于GH治療后的鈣離子濃度。經(jīng)過GH替代治療3個月后的病人，鈣離子的調(diào)定點明顯的升高，在12個月的時候有更進(jìn)一步的增加〔14〕。GH替代治療能夠提高PTH對Ca2+的敏感性，并增加了感受器對PTH的敏感性，這也就解釋了為什么GHD的病人容易發(fā)生骨質(zhì)疏松，GH替代治療可以減少骨折發(fā)生的風(fēng)險。

7 對胸腺的影響

胸腺是人體的中樞免疫器官，是T細(xì)胞分化、發(fā)育的場所，其髓質(zhì)中含成熟的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，皮質(zhì)中富含不成熟T細(xì)胞，在胸腺微環(huán)境中，未成熟T細(xì)胞經(jīng)歷復(fù)雜的選擇過程而發(fā)育為成熟的T細(xì)胞，胸腺為周圍淋巴器官正常發(fā)育和機體免疫所必需。Fausto等〔15〕對21例AGHD患者進(jìn)行了GH替代治療對胸腺影響的研究，監(jiān)測了IGF-1、sjTREC(signal-joint T-cell receptor excision circle)頻率-胸腺 T細(xì)胞輸出標(biāo)記物，以及 sj/βTREC頻率-胸腺內(nèi)原始T細(xì)胞標(biāo)記物，分別監(jiān)測了GH維持治療劑量階段，GH撤出后的一個月時，生長激素恢復(fù)治療后的一個月這3個點。結(jié)果表明:GH治療中斷1個月后，血漿IGF-1的濃度和sjTREC頻率明顯下降(P=0.001)，并且IGF-1減少和 sjTREC 水平呈正相關(guān)(R=0.61，P，0.01)，sj/βTREC 比率也有顯著的下降(P=0.01)?；謴?fù)GH治療一個月后，IGF-1濃度和sjTREC頻率恢復(fù)到了生長激素撤出前的水平，表明接受GH替代治療的AGHD患者，停止生長激素替代治療會降低胸腺T細(xì)胞的輸出，以及胸腺T細(xì)胞的增殖。GH/IGF-1軸的功能完整性，在維護成人正常胸腺功能是非常重要的。因此GH替代治療能夠維護AGHD患者周圍淋巴器官的發(fā)育及正常的機體免疫力。

8 對甲狀腺功能影響

在一項對49例AGHD患者甲狀腺功能進(jìn)行的回顧性研究中，49例患者(37例在使用左旋甲狀腺素替代療法，12例甲狀腺功能正常)中44例有多種激素缺乏，給予患者初始劑量為3.5 mg/kg的重組人GH，并根據(jù)IGF-1水平調(diào)整重組人生長激素的劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均游離T4(FT4)雖然在正常范圍內(nèi)，但與治療前比較其顯著下降(P=0.024 2;48個月與基線)，且這種改變和游離T3(FT3)或促甲狀腺激素水平?jīng)]有相關(guān)性。跌幅最大的是基線和第6個月之間，每增加1個單位(mg/kg體重)的生長激素劑量FT4下降為1.43 pmol/L(95%可信區(qū)間0.33～2.53)〔16〕，雖然GHD替代治療會降低 FT4水平，尤其是在治療后6個月，但發(fā)生甲減的幾率是很小的，在GH替代治療中監(jiān)測甲狀腺功能還是必要的，尤其是在治療后的1年內(nèi)。

9 GH治療的安全性

重組GH能顯著改善AGHD患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。越來越多的學(xué)者關(guān)注了AGHD患者的治療，用GH替代治療的目的是逆轉(zhuǎn)或改善與GHD相關(guān)聯(lián)的癥狀和體征，阻止GHD對身體造成的危害而延長患者的壽命。FDA建議對于有下丘腦或垂體病變的患者，伴有嚴(yán)重GH缺乏(刺激試驗中峰GH ＜5 ng/ml(放免法)或 ＜2.5 ng/ml(免疫放射量法)〔17〕，應(yīng)給予GH替代治療。

GH治療不良事件的數(shù)量是很低的，有些文章報道GH治療后出現(xiàn)水腫、關(guān)節(jié)痛、腕管綜合征的發(fā)生率較高，這些副作用呈劑量依賴性，減少GH用量后數(shù)天至數(shù)周可緩解〔18〕，國外有學(xué)者進(jìn)行了AGHD患者的 IGF-Ⅰ、IGFBP-2(胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2)和IGFBP-3(胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3)與惡性腫瘤發(fā)生率之間的多重線性回歸分析發(fā)現(xiàn):在與年齡有關(guān)的正常參考范圍內(nèi)的IGF-Ⅰ水平與惡性腫瘤的發(fā)生率無明顯相關(guān)性(P=0.48)，但I(xiàn)GFBP-2和IGFBP-3的升高使伴有惡性腫瘤的發(fā)生率的升高〔19〕。KIMS(輝瑞國際代謝病數(shù)據(jù)庫)中的440例患者經(jīng)GH替代治療后其垂體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或腫瘤的復(fù)發(fā)率似乎沒有比不治療的對照組有所升高〔20〕。由此可見生長激素的替代治療是安全的，但是在GH治療中的劑量需要謹(jǐn)慎調(diào)節(jié)，至于GH的遠(yuǎn)期療效及副作用還需要大樣本的臨床研究證實。

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