核苷類藥物聯(lián)合小劑量短效α-2b干擾素治療失代償期乙、丙混合型肝炎肝硬化

黃水根

（萍鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院傳染科,江西 萍鄉(xiāng) 337000）

失代償期乙、丙混合型肝炎肝硬化患者是一類特殊的疾病群體，其特點(diǎn)是患者同時(shí)感染了乙肝、丙肝2種病毒，其肝硬化是因2種病毒所致慢性肝炎活動(dòng)而引起，且患者已處于肝硬化失代償期，因而其治療較棘手，此時(shí)應(yīng)用長(zhǎng)效干擾素利巴韋林是存有禁忌的，而應(yīng)用核苷類藥物雖無(wú)禁忌但對(duì)丙肝病毒卻無(wú)作用。應(yīng)用小劑量短效α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林可治療丙肝，核苷類藥物能抑制乙肝病毒復(fù)制，故上述藥物聯(lián)合使用，既能抗丙肝也能抗乙肝病毒治療［1-2］。但該治療方法能否順利實(shí)施還要看患者的耐受情況，必須要通過(guò)臨床實(shí)踐才能證明其可行性和有效性［2］。2009年1月至2012年8月，筆者收治了3例失代償期乙、丙混合型肝炎肝硬化患者，應(yīng)用小劑量短效α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林并同時(shí)使用核苷類藥物恩替卡韋片或拉米夫定片治療，取得了滿意的效果，報(bào)告如下。慢性丙型肝炎個(gè)體化治療方案的臨床研究

1 臨床資料

1.1 一般資料

3例患者年齡分別為28、34、54歲，男2例，女 1例，均診斷為“肝炎肝硬化，乙、丙混合型，失代償期”，診斷肝硬化病史均超過(guò)1年，丙肝感染途徑2例為吸毒，已經(jīng)戒毒，1例為感染途徑不詳，治療前2例乙肝五項(xiàng)為 HBsAg、HBeAg、HBcAb 陽(yáng)性，1 例乙肝五項(xiàng)為 HBsAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性。HCV-IgG 均陽(yáng)性，肝功能均有異常，總膽紅素（TBIL）28.0～45.6 μmol·L－1，ALT 68.0～173.8 U·L－1，AST 63.0～213.0 U·L－1，ALB 26.3～32.1 g·L－1，球蛋白均偏高。 均具有脾大，彩超示脾臟為左肋下3～5 cm，脾功能亢進(jìn)，血常規(guī) WBC（2.6～4.3）×109L－1，Hb 85～110 g·L－1，PLT（53～93）×109L－1，2 例有腹壁靜脈顯露或曲張門靜脈高壓表現(xiàn)，彩超示3例均有門靜脈增寬，1例有少量腹水，HBV-DNA 定量均為陽(yáng)性:介于 103～107copies·mL－1，HCV-RNA 定量均為陽(yáng)性:介于103～106copies·mL－1。所有患者均無(wú)明顯腎功能損害，無(wú)糖尿病、甲亢、甲低及自身免疫性疾病史，三代以內(nèi)均無(wú)精神疾病家族史，心電圖均正常?；颊弑救思凹覍倬橥狻?/p>

1.2 治療方法

3例患者中肝功能損害相對(duì)嚴(yán)重的先行護(hù)肝治療，TBIL 必須降至 34.2 μmol·L－1以內(nèi)，方考慮開(kāi)始予干擾素治療。3例患者均使用短效α-2b干擾素（天津華立達(dá)生物工程有限公司，批號(hào):RC 110302）100萬(wàn)U肌內(nèi)注射，隔日1次，同時(shí)口服利巴韋林片（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.3 g，每日3次，2例口服恩替卡韋0.5 mg，每日1次，1例口服拉米夫定（葛蘭素史克制藥有限公司）0.1 g，每日1次。并同時(shí)口服利可君、鯊肝醇片升高白細(xì)胞、防止血小板下降。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

開(kāi)始時(shí)每1周檢查肝腎功能、血常規(guī)、血糖、心肌酶譜、心電圖、FT3、FT4、TSH 等，4周后改為每個(gè)月檢查 1 次，分別于 1、2、3、6、12、18、24 個(gè)月時(shí)檢查HBV-DNA定量、HCV-RNA定量，每1～3個(gè)月檢查腹部彩超或CT。

2 結(jié)果

3例患者均堅(jiān)持使用α-2b干擾素100萬(wàn)U聯(lián)合利巴韋林片抗丙肝病毒治療至1年半至2年療程，并長(zhǎng)期服用核苷類藥物抗乙肝病毒治療，期間定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)均無(wú)顯著白細(xì)胞、血小板下降，只有1例略有白細(xì)胞、血小板下降，均未發(fā)現(xiàn)甲亢、甲低、血糖異常、失眠、抑郁癥、皮膚過(guò)敏、腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)及因此停藥現(xiàn)象。

療程結(jié)束后3例患者肝功能均有不同程度好轉(zhuǎn)，TBIL 12.3～29.6 μmol·L-1，ALT 32.0～58.0 U·L-1，AST 26.0～72.0 U·L-1，ALB 28.6～38.4 g·L-1，2 例脾臟略有縮小，1例脾臟大小無(wú)明顯變化，仍均有脾功能亢進(jìn)；血常規(guī)示 WBC（2.3～4.1）×109L-1，Hb 76～112 g·L-1，PLT （51～89）×109L-1；1 例有少量腹水患者腹水消失，另2例均無(wú)腹水；2例精神、食欲均較治療前好轉(zhuǎn)，另1例也無(wú)變差表現(xiàn)；3例患者均未出現(xiàn)病情進(jìn)展，未出現(xiàn)肝昏迷、上消化道出血、肝腎綜合征；肝臟CT均顯示肝臟體積較治療前無(wú)縮小；HBV-DNA定量均降至低于檢測(cè)下限:＜5×102copies·mL-1；2 例HCV-RNA定量均低于檢測(cè)下限，為陰性，1例仍為陽(yáng)性。3例患者乙肝五項(xiàng)均轉(zhuǎn)為 HBsAg、HBeAb、HBcAb陽(yáng)性，HCV-IgG均為陽(yáng)性。2例患者訴生活質(zhì)量較前好轉(zhuǎn)，1例訴無(wú)明顯變化。

3 討論

乙、丙混合型肝炎肝硬化患者處于失代償期情況下，一般都具有肝功能不同程度異常、脾功能亢進(jìn)（脾臟增大、白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白下降）或腹水、或門脈高壓癥等表現(xiàn)。且因?yàn)楦腥玖藘煞N肝炎病毒，抗病毒治療需兼顧乙肝、丙肝兩種病毒，故治療面臨較多難題，因其白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白有偏低，一旦肝炎活動(dòng)加重容易導(dǎo)致肝功能衰竭等，故使用正常劑量的干擾素治療是存在禁忌的，抗乙肝病毒治療必須使用大劑量干擾素或使用核苷類藥物治療［3］，對(duì)于失代償期肝硬化患者大劑量干擾素顯然不適宜，而抗丙肝病毒治療只有使用干擾素聯(lián)合利巴韋林一種方法［4］，對(duì)于丙肝病毒來(lái)說(shuō)即使小劑量干擾素也可能產(chǎn)生一定效果，肝硬化失代償期患者顯然只能考慮試用小劑量短效干擾素治療，但對(duì)于乙肝病毒而言小劑量干擾素是無(wú)效的，因而必須同時(shí)加用核苷類藥物抗乙肝病毒治療，而且從藥物相互作用來(lái)說(shuō)并無(wú)禁忌，且核苷類藥物對(duì)于肝硬化失代償期也是有適應(yīng)證的。因而應(yīng)用小劑量短效α-2b干擾素聯(lián)合利巴韋林并同時(shí)使用核苷類藥物治療失代償期乙、丙混合型肝炎肝硬化患者既能抗丙肝病毒、也可以同時(shí)抗乙肝病毒治療。

對(duì)于該治療方案能否順利實(shí)施還要看患者的耐受情況，筆者所選擇的雖然是一些失代償期肝炎肝硬化患者，取得相對(duì)較好的療效，但仍然需要考慮干擾素使用前白細(xì)胞不能非常低，一般需要2.5×109L-1以上，血小板不低于50×109L-1，從上述病例來(lái)看，即使小劑量使用干擾素，白細(xì)胞、血小板還是略有下降，可能與使用干擾素對(duì)白細(xì)胞、血小板有暫時(shí)性降低有關(guān)，肝功能損害相對(duì)嚴(yán)重的先行護(hù)肝治療，TBIL 必須降至 34.2 μmol·L-1以內(nèi)，方考慮開(kāi)始予干擾素治療。使用過(guò)程中要密切觀察患者病情，定期監(jiān)測(cè)患者的肝腎功能、血常規(guī)、血糖、心肌酶譜、甲狀腺激素水平等，如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)要及時(shí)停用干擾素、利巴韋林等。通過(guò)筆者的臨床實(shí)踐證明，即使是失代償期的乙、丙混合型肝炎肝硬化患者，只要達(dá)到上述較低的基本條件，應(yīng)用小劑量短效α-2b干擾素（100萬(wàn)U）聯(lián)合利巴韋林抗丙肝病毒治療，并同時(shí)使用核苷類藥物抗乙肝病毒治療，是一種具有較好治療效果的、可行的治療方法。

［1］南月敏，鄭歡偉，孫殿興.慢性丙型肝炎個(gè)體化治療方案的臨床研究［J］.中華肝臟病雜志，2013，21（1）:1-2.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南［J］.臨床肝膽病雜志，2011,27（1）:2-4.

［3］郭塹，農(nóng)村立.不同劑量α干擾素治療慢性丙型肝炎療效及安全性觀察［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2010,13（3）:34-35.

［4］慢性丙型肝炎抗病毒治療專家委員會(huì).慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí)［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2009,3（3）:25-26.