重度肺氣腫的內鏡下肺減容治療技術

遲 晶，郭述良，賈晉偉，李一詩

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸內科，重慶 400016)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)是一種以氣流受限為特征的、進行性發(fā)展的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其主要表現是過度充氣、肺氣腫，導致氣體交換減少，并且干預呼吸運動機制，引起呼吸衰竭、心功能下降等嚴重后果，嚴重影響患者的勞動能力和生活質量，目前已成為全球第4位的死亡原因［1］。傳統(tǒng)的內科藥物治療及康復訓練-家庭護養(yǎng)(LTOT/無創(chuàng)通氣等)等手段效果非常有限。肺減容手術(lung volume reduction surgery，LVRS)和肺移植術(lung ttransplantation)等外科手段雖已開展多年，但因其適應征較窄、創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、病死率高等缺陷限制了其在臨床的應用［2～4］。內鏡下肺減容技術(endoscopic lung volume reduction，ELVR)以其微創(chuàng)、操作相對簡單、并發(fā)癥和死亡率降低等優(yōu)點，引起了世界醫(yī)學界的廣泛研究，在近十年逐漸發(fā)展并成熟起來。目前國內外研究較多的ELVR技術主要有以下5種:支氣管內單向活瓣技術(one-way endobronchial valves，EBV)、氣道旁路支架(airway bypass stents，ABS)、聚合物肺減容術(polymeric lung volume reduction，PLVR)、經支氣管鏡熱蒸汽消融術(bronchoscopic thermal vapor ablation，BTVA)和肺減容彈簧圈(lung volume reduction coil，LVRC)?，F就ELVR的主要技術及其研究進展綜述如下。

1 EBV

支氣管內活瓣技術是目前研究最廣、樣本量最大、技術最成熟的ELVR技術。其原理是通過支氣管鏡將單向活瓣植入到肺氣腫嚴重區(qū)域的段支氣管內，隨著每一次自然呼吸，呼氣時活瓣打開，吸氣時活瓣閉合，將氣腫肺葉內的氣體釋放出來，使該處的肺萎陷，實現微創(chuàng)肺減容，術后通氣/血流比值得到改善，從而明顯減輕呼吸困難的臨床癥狀，改善生活質量。同時，單向活瓣允許減容后萎陷肺組織內的分泌物排出，減少了阻塞性肺炎的發(fā)生。盡管EBV設計的是可以永久植入，但如果出現損壞、移位或其它副反應，活瓣可以很容易的經支氣管鏡取出。安全性方面，研究發(fā)現，EBV治療最常見的并發(fā)癥是氣胸(5% ～8%)，其他還包括支架移位、COPD急性加重、阻塞性肺炎、裝置咳出、持續(xù)性咳嗽等。

繼2003年英國的Toma和澳大利亞Snell等最早將EBV活瓣植入術應用于重度肺氣腫患者后［5，6］，至今，EBV 的有效性及安全性已在國外多個臨床隨機研究中得到證實［7～9］。迄今為止，規(guī)模及影響最大的是2004年12月開始的前瞻性、多中心、隨機對照的VENT(the endobronchial valve for emphysema palliation trial，VENT)研究，該研究共納入美國31個中心和歐洲23個中心的492例重度肺氣腫患者(美國321名，歐洲171)，經過12個月的隨訪，比較了EBV組與最佳內科治療組在療效(肺功能和運動耐力的變化)和安全性方面的差異。美國VENT研究的數據于2010年發(fā)表于新英格蘭雜志，結果顯示，術后6個月，活瓣置入組較對照組FEV1增加6.8%(P=0.005)，6分鐘步行距離(6 MWD)距離增加5.8%(P=0.04)，圣喬治評分(SGRQ)下降3.4分，呼吸困難評分、BODE指數均有明顯改善。安全性方面，EBV組在治療后3個月和12個月包括死亡在內的主要并發(fā)癥與對照組相比(分別為4.2%vs.0% 和 10.3%vs.4.6%)差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.17)，沒有 EBV直接相關的死亡發(fā)生［10］。對于實現肺減容并取得良好效果的患者進行亞組分析提示，對于高度非均質性肺氣腫、實現肺葉的完全閉塞、葉間裂完整/無旁路通氣的患者，FEV1和6MWT改善更明顯。VENT研究說明篩選合適的患者并正確放置至關重要。

歐洲VENT試驗［11］數據的進一步分析表明，臨床效果和肺減容的程度直接相關，同時提示高度的非均質性并不是EBV治療取得成功的必要條件，肺葉的完全閉塞和無/低旁路通氣才是EBV技術獲得顯著臨床療效的關鍵。有旁路通氣存在的肺葉，即使肺葉閉塞，放置支氣管內單向活瓣后氣體可以經側枝通道進入相鄰的肺葉，而可能不出現肺不張。此外，2010年Hopkinson等［8］發(fā)表的一項歐洲多中心研究和2012年Federico等［9］發(fā)表的一項長期隨訪(平均隨訪32個月)的臨床研究也證實了靶肺葉無或低旁路通氣，是EBV治療成功的關鍵。

2 ABS

ABS原理是在支氣管鏡下，利用射頻消融在肺氣腫組織和鄰近的大氣道間建立一個正常氣道解剖通路以外的旁路，并置入呼氣藥物洗脫氣道支架系統(tǒng)(防止支架堵塞)，當肺氣腫區(qū)域的氣道阻力高于人工旁路通氣的阻力時，氣流優(yōu)先經過人工旁路流出，以減輕肺過度充氣。ABS技術在支氣管壁射頻打孔之前應使用多普勒超聲定位避開血管，以防止大咯血，術中風險相對較高，操作復雜。ABS的臨床研究起步亦較早，2003 年，Lausberg等［12］及 Rendina等［13］分別報道了ABS應用于臨床的小樣本研究數據，證明了此技術的可操作性和安全性。ABS.最有名的一項研究是2011年完成的一項多中心、隨機雙盲、假手術組對照的大規(guī)模臨床研究EASE研究(the exhale airway stents for emphysema，EASE)［14］，共納入315例(氣道旁路組208例，假手術組107例)嚴重的均質性肺氣腫患者。氣道旁路組的肺功能RV、RV/TLC和FEV1僅在術后1天就呈現明顯改善，但遺憾的是上述改善未能維持至術后3～6月。研究者推測，EASE研究沒有達到預設的共同首要目標的原因可能與支架移位、咳出或支架阻塞有關?；贓ASE研究的結果，目前國內外已放棄了對ABS的臨床研究。

3 PLVR

該法的原理是將一種生物凝膠(Aeris公司生產的AeriSeal)，在氣管鏡引導下通過專用的注射裝置注射到過度膨脹的靶肺組織，人為的造成局部炎癥及纖維化，使靶區(qū)肺萎陷伴灶性纖維化，達到肺容量減少的目的。PLVR作用于肺泡水平，通過減少死腔，達到類似外科肺減容的效果，創(chuàng)傷非常小，副作用少，是最簡單易行的肺減容術［15～17］。同時，因其作用于肺實質水平，不受旁路通氣的限制，可同時用于均質和非均質肺氣腫［15～19］，對于均質性肺氣腫是合適的選擇。從臨床應用角度看，PLVR最適合中國國情。聚合物肺減容術的不足是可逆性差，閉塞氣道遠端分泌物不能有效引流，可能引起局部感染。此外，該方法目前尚缺乏多中心、大樣本、隨機的臨床試驗結果評價其遠期療效及安全性，尤其是應用化學物質在肺內誘導產生的瘢痕組織是否具有潛在惡變風險，值得研究者關注。

4 BTVA

BTVA原理是通過向支氣管內噴入高溫蒸汽，引起治療區(qū)域內肺組織急性損傷壞死和凋亡，誘導組織修復及隨后的纖維化、肺不張，以達到減少肺容量的目的。2009年Snell等［20］報道了應用BTVA技術治療11例非均質性肺氣腫患者的研究結果，在隨訪了6個月后，FEV1和RV改善雖不明顯，但氣體彌散、mMRC呼吸困難評分、SGRQ評分均明顯改善。常見不良反應為COPD急性加重、肺炎及咯血。2010年Herth等［21］的研究結果表明，該技術具有可行性、安全性及潛在的有效性。BTVA較復雜，但無外來物植入，安全可行，作用于肺實質水平，不受旁道通氣限制［22］，故可用于均質性和非均質性兩類肺氣腫，回顧性分析發(fā)現非均質性程度越高的肺氣腫患者，接受BTVA治療后FEV1、6 MWT和SGRQ評分改善更明顯。BTVA技術具備潛在的療效，值得進一步研究評價其有效性及安全性。

5 LVRC

LVRC原理是在支氣管鏡和X射線透視輔助下，將一種鎳鈦記憶合金制成的彈簧圈經特制的推送裝置送達治療區(qū)域后線圈釋放、卷曲，牽拉相應的肺組織隨之折疊、壓縮，達到肺減容的目的。2010年Herth等［23］報道了LVRC的第一個臨床研究，結果證明了LVRC的可行性及安全性，但僅在其中3名非均質性肺氣腫患者觀察到了具有臨床意義的療效，提示非均質性肺氣腫患者似乎更可能從LVRC治療中獲益。2012年Slebos等［24］最新發(fā)表的前瞻性隊列研究為16例非均質重度肺氣腫患者進行了28次線圈置入術，6個月后患者的FEV1、FVC明顯改善，RV、SGRQ評分下降(均P＜0.005)。安全性方面，術后1月常見不良事件依次為輕度咯血(＜5 ml)、AECOPD、胸痛，術后1～6月主要不良事件為AECOPD、肺炎，均治療好轉。LVRC較復雜，但目前的研究提示，LVRC不受旁路通氣限制，可用于均質性和非均質性兩類肺氣腫。該技術起步較晚，技術尚不成熟，目前仍處于初步的研究中，其長期療效及安全性(尤其是其永久植入潛在的安全性問題)有待于更多的研究和長期隨訪論證。

6 小結與展望

綜上所述，ELVR是一種新興的技術，它為重度肺氣腫患者的治療開辟了一條新的微創(chuàng)的途徑。根據其作用原理，目前ELVR大致可以歸為三類:一是支氣管內安置單向活瓣(EBV)，通過阻斷吸氣，造成遠端靶肺組織不張，是目前臨床研究最多、最成熟的ELVR，目前主要用于非均質性肺氣腫，靶肺葉無或低旁路通氣，是EBV治療成功的關鍵;二是通過射頻導管在支氣管壁穿孔，建立ABS，增加靶肺組織的呼出氣流，排空靶區(qū)內的氣體達到減容目的，因其長期療效不確切，目前國內外已放棄了對該技術的臨床研究;三是作用于肺實質水平的內鏡下肺減容，包括三類，即通過PLVR或BTVA誘導過度充氣的肺形成瘢痕而萎陷，或通過LVRC使靶肺組織收縮，這三種技術因不受旁路通氣的限制，故同時適用于均質和非均質性肺氣腫。目前，ELVR顯示出了強勁的優(yōu)勢及良好的發(fā)展前景。但是要使ELVR真正成為一種成熟的技術，仍需要更多中心、更大樣本和長期隨訪的研究結果，進一步評價其有效性及安全性。

［1］Global Initative for Chornic Obstructive Lung Disease［2011-01-04］.http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Jan21.pdf.

［2］Brantigan OC，Mueller EA，Kress MB，et al.A surgical approach to pulmonary emphysema［J］.Am Surg 1957，23:789-804.

［3］Brantigan OC，KressMB，Mueller EA，et al.The surgical approach to pulmonary emphyse-ma［J］.Dis Chest，1961，39:485-501.

［4］National emphysema treatment trial Re-search group.A randomized trial compar-ing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema［J］.N Engl JMed，2003，348:2059-2073.

［5］Toma TP，Hopkinson NS，Hillier J，et al.Bronchoscopic volume reduction with valve implants in atients with severe emphysema［J］.Lancet，2003，361(9361):931-933.

［6］Snell GI，Holsworth L，Borrill ZL，et al.The potential for bronchoscopic lung volume reduction using bronchial prostheses:a pilot study［J］.Chest，2003，124:1073-1080.

［7］Wan IY，Toma TP，Geddes DM，etal.Bronchoscopic lung volume reduction for end-stage emphysema:reporton the first98 patients［J］.Chest，2006，129:518-526.

［8］Hopkinson NS，Kemp SV，Toma TP，etal.Atelectasisand survivalafter bronchoscopic lung volume reduction for COPD［J］.Eur Respir，2011，37:1346-1351.

［9］Federico V，Marco A，Daniele D，et al.Long-term follow-up after bronchoscopic lung volume reduction in patients with emphysema［J］.Eur Respir J 2012，39:1084-1089.

［10］Sciurba FC，Ernst A，Herth FJ，et al.A randomized study of endobronchial valves for advanced emphysema［J］.N Engl JMed，2010，363:1233-1244.

［11］Herth FJF，Noppen M，Valipour A，et al.Efficacy predictors of lung volume reduction with Zephyr valves in a European cohort［J］.Eur Respir J，2012，39:1334-1342.

［12］Lausberg HF，Chino K，Patterson GA，et al.Bronchial Fenestration improves expiratory flow in emphysematous human lungs［J］.Ann Thor Surg，2003，75(2):393-397.

［13］Rendina EA，De Giacomo T，Venuta F，etal.Feasibility and safety of the airway bypass procedure for patients with emphysema［J］.Thorac Cardiovasc Surg，2003，125(6):1294-1299.

［14］Shah Pl，Slebos DJ，Cardoso PFG，et al.Bronchoscopic lung-volume reduction with Exhale airway stents for emphysema(EASE trial):randomised，sham-controlled，mu lticentre trial［J］.The Lancet，2011，378:997-1005.

［15］Crinier GJ，Pinto-Plata V，Strange C，et al.Biologic Lung Volume Reduction(BioLVR)In advanced upper lobe emphysema:phase 2 results［J］.Am JRespir Crit Care，2009，179:791-798.

［16］Refaely Y，Dransfield M，Kramer MR，et al.Biologic Lung Vol-ume Reduction therapy for Advanced homogeneous emphysema［J］.Eur Respir J，2010，36:20-27.

［17］Herth FJ，Eberhardt R，Ingenito EP，etal.Assessmentof a novel lung sealant for performing endoscopic volume reduc-tion therapy in patients with advanced emphysema［J］.Expert Rev Med Devices，2011，8(3):307-312.

［18］Herth FJ，Gompelmann D，Bonnet R，et al.Treatment of Advanced Emphysema with Emphysematous Lung Sealant(Aeriseal)［J］.Respiration，2011，82(1):36-45.

［19］Kramer MR，Refaely Y，Maimon MN，et al.Bilateral Endoscopic Sealant Lung Volume Reduction Therapy for Advanced Emphysema［J］.Chest，2012，［Epub ahead of print］.

［20］Snell GI，Hopkins G，Westall G，et al.The feasibility and safety of bronchoscopic thermal vapour ablation therapy:a novel treatment of severe upper lobe heterogenous emphysema［J］.Ann Thorac Surg，2009，88(6):1993-1998.

［21］Herth FJ，Eberhard R，Ernst A，et al.The efficacy of bronchoscopic thermal vapor ablation(BTVA)in patients with upper lobe emphysema:the impact of hetergeneity of disease［J］.Am JRespir Crit Care Med，2010，181:A5167.

［22］Gompelmann D，Heussel CP，Eberhardt R，etal.Efficacy of Bronchoscopic Thermal Vapor Ablation and Lobar Fissure Completeness in patients with Heterogeneous Emphysema［J］.Respiration，2012，83:40040639.

［23］Herth FJ，Eberhard R，Gompelmann D，etal.Bronchoscopic lung volume reduction with a dedicated coil:a clinical pilot study［J］.Ther Adv Respir Dis，2010，4:225-231.

［24］Slebos DJ，Klooster K，Ernst A，et al.Bronchoscopic lung volume reduction coil treatmentof patients with severe heterogeneousemphysema［J］.Chest，2012，142(3):574-582.