Ⅱ型膠原纖維α1基因（COL2A1）在視網(wǎng)膜脫離中的作用的研究進(jìn)展

陳王浩 陳浩宇

視網(wǎng)膜脫離（Retinal detachment,RD）是一種嚴(yán)重的致盲性疾病，是指視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮與色素上皮分離。根據(jù)其病理機(jī)制的不同可分為孔源性視網(wǎng)膜脫離、牽拉性視網(wǎng)膜脫離和滲出性視網(wǎng)膜脫離三種類型，但視網(wǎng)膜脫離的分子遺傳學(xué)機(jī)制目前尚不太清楚。近20年來(lái)，絕大多數(shù)與視網(wǎng)膜脫離相關(guān)的分子遺傳學(xué)研究成果均來(lái)自針對(duì)伴有視網(wǎng)膜脫離的綜合征的研究。其中Ⅱ型膠原纖維α1 基因（COL2A1）與視網(wǎng)膜脫離的關(guān)系是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

1 COL2A1基因及其編碼產(chǎn)物

1.1 COL2A1基因：COL2A1全稱為Ⅱ型膠原纖維α 1，位于12 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂12 q 13.11 上，共包含31538 個(gè)堿基對(duì)，包括54 個(gè)外顯子。COL2A1編碼Ⅱ型膠原蛋白前肽，這些Ⅱ型膠原蛋白前肽從細(xì)胞內(nèi)分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中，最終組裝成“纖維”狀的成熟的Ⅱ型膠原蛋白。

1.2 Ⅱ型膠原蛋白：Ⅱ型膠原蛋白是一種同源三聚體結(jié)構(gòu)，由三個(gè)折疊成棒狀三股螺旋α多肽鏈組成。Ⅱ型膠原蛋白分布在人類的軟骨、眼的玻璃體，以及鈣結(jié)合蛋白的細(xì)胞外間隙及細(xì)胞外基質(zhì)中；其在軟骨組織中最常見(jiàn)，而在玻璃體視網(wǎng)膜組織中僅有少量分布。

1.3 Ⅱ型膠原蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其分泌過(guò)程[1]

1.3.1 Ⅱ型膠原蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：膠原的基本定義包含2個(gè)要素：（1）包括多個(gè)以Gly-X-Y模式重復(fù)排列的氨基酸序列（Gly代表甘氨酸，X通常代表脯氨酸，Y通常代表4-羥脯氨酸）；（2）這些重復(fù)排列的Gly-X-Y氨基酸序列必須要擁有3 條鏈形成3 股螺旋結(jié)構(gòu)的潛在能力。COL2A1基因第1-5 外顯子編碼Ⅱ型前膠原蛋白的N端,第6-48 外顯子編碼三螺旋結(jié)構(gòu)的核心區(qū),第49-52 外顯子編碼C端。這3 條多肽鏈折疊成一個(gè)桿狀的3 股螺旋分子。構(gòu)成膠原分子3 股螺旋結(jié)構(gòu)的每條鏈以左手螺旋的方式延長(zhǎng)，每圈包括3 個(gè)氨基酸。每條鏈都叫做α鏈。甘氨酸是最小的氨基酸，而這些氨基酸序列以Gly-X-Y的方式排列，這樣甘氨酸就可以處于有利位置，使3 條α鏈連接在一起。這個(gè)特點(diǎn)對(duì)維持大分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性非常重要。

1.3.2 Ⅱ型膠原蛋白的生物合成過(guò)程：Ⅱ型膠原蛋白的生物信息從COL2A1基因轉(zhuǎn)錄到mRNA上，mRNA被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)mRNA進(jìn)行翻譯；肽鏈的起始和延長(zhǎng)從mRNA的羧基末端到氨基末端進(jìn)行（即從C端到N端）；在肽鏈延長(zhǎng)的過(guò)程中，“Y”位置的4-羥脯氨酸被羥化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥脯氨酸。只有形成螺旋結(jié)構(gòu)的肽鏈才能被羥化修飾，這樣留下了大概200～300 個(gè)氨基酸殘基未被羥化修飾，3 股鏈的每條鏈的羥基末端前肽與自身相折疊，并通過(guò)鏈間二硫鍵固定。各條鏈之間通過(guò)羥基末端前肽和鏈間的二硫鍵連接起來(lái)。一旦3 條鏈通過(guò)羥基末端連接起來(lái)，3 聚體就開(kāi)始向氨基末端（N'端）增值延長(zhǎng)。3 聚體組裝完成后，通過(guò)高爾基體被分泌到細(xì)胞外間隙。在細(xì)胞外間隙中，3 聚體去掉N端和C段延長(zhǎng)物，成為成熟的Ⅱ型膠原蛋白，并再次經(jīng)過(guò)組裝成為纖維狀。COL2A1發(fā)生突變時(shí)可導(dǎo)致Ⅱ型膠原蛋白結(jié)構(gòu)變性或分泌異常，最終導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。

2 COL2A1基因突變合并視網(wǎng)膜脫離的相關(guān)疾病

Ⅱ型膠原蛋白廣泛分布在人類的軟骨、眼的玻璃體中，COL2A1基因突變多引起全身系統(tǒng)性疾病，部分疾病合并視網(wǎng)膜脫離。目前已發(fā)現(xiàn)的COL2A1基因突變可引起的疾病有：軟骨成長(zhǎng)不全、Stickler綜合征、Kniest脊柱骨骺發(fā)育不良綜合征、輕度軟骨發(fā)育不良的骨關(guān)節(jié)炎、先天性脊椎骨骺發(fā)育不良、Strudwick類型先天性脊椎骨骺發(fā)育不良、spondyloperipheral 發(fā)育不良、platyspondylic lethal skeletal dysplasia、原始股骨頭壞死、家族遺傳性孔源性視網(wǎng)膜脫離、Ccruch發(fā)育不良跖骨類型。其中4種疾病出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離的臨床表現(xiàn)：Stickler綜合征、Kniest 脊柱骨骺發(fā)育不良綜合征、家族遺傳性孔源性視網(wǎng)膜脫離、馬歇爾綜合征（Marshall 綜合征）。

2.1 Stickler綜合征：也稱作關(guān)節(jié)眼?。╝rthro-ophthalmopathy），是一種常染色體遺傳性結(jié)締組織疾病，是由編碼不同膠原蛋白的基因突變引起的。臨床表現(xiàn)以眼、耳、關(guān)節(jié)、骨骼系統(tǒng)的病變?yōu)樘攸c(diǎn)，包括高度和進(jìn)展性近視伴有玻璃體液化和視網(wǎng)膜脫離，進(jìn)展性的神經(jīng)性聽(tīng)力下降，腭裂，下頜骨發(fā)育不全以及骨關(guān)節(jié)疾病。該病具有高度的臨床異質(zhì)性，可分為5 種亞型，分別由COL2A1、COL11A1、COL11A2、COL9A1、COL9A2五個(gè)基因突變所引起。其中1 型Stickler綜合征，臨床表現(xiàn)以眼部病變?yōu)橹饕卣?，全身癥狀較輕微。其余四種類型均伴有不同程度的全身其他系統(tǒng)的癥狀。

Stickler于1965年首次報(bào)道大多數(shù)Stickler綜合征患者攜有COL2A1基因突變[2]。該研究顯示COL2A1基因突變可以導(dǎo)致眼部、顱面部、聽(tīng)力系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)臨床癥狀。但Stickler沒(méi)有發(fā)現(xiàn)究竟是哪些突變會(huì)導(dǎo)致眼部疾病。Ahmada于1991年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)位于COL2A1上的基因突變，該突變僅針對(duì)眼部組織（全部6 名家系成員都有視網(wǎng)膜脫離，而全身癥狀相對(duì)輕微甚至于無(wú)）[3]?？梢哉J(rèn)為該突變是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離的基因突變。該突變位于基因序列al-732 位點(diǎn)，為單個(gè)堿基突變（胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏?，C→T）,使氨基酸密碼子由CGA轉(zhuǎn)化為T(mén)GA。TGA是一個(gè)終止密碼子，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的過(guò)程提前終止，所生產(chǎn)的多肽鏈被縮短。而這種變短的多肽鏈?zhǔn)菬o(wú)法參與Ⅱ型膠原纖維的合成的。顯然，這種位于COL2A1基因上的沉默突變可以導(dǎo)致Ⅱ型膠原蛋白的生成量減少。

2.2 Kniest發(fā)育障礙：Kniest發(fā)育障礙是一種常染色體遺傳疾病，主要臨床表現(xiàn)為：侏儒癥，聯(lián)合腭裂、聽(tīng)力缺陷、近視、視網(wǎng)膜脫離等癥狀。該病的遺傳學(xué)研究報(bào)道較少，被研究的家系也較少。目前該疾病的遺傳學(xué)研究表明，編碼Ⅱ型膠原蛋白的COL2A1基因突變是其致病原因[4-6]。這3 篇報(bào)道均提示COL2A1基因的雜合突變，導(dǎo)致Ⅱ型膠原蛋白單倍劑量不足是導(dǎo)致疾病的發(fā)生原因。

2.3 家族遺傳性孔源性視網(wǎng)膜脫離：Richards分別于2002年和2005 在多個(gè)家族遺傳性孔源性視網(wǎng)膜脫離家系中確定該病與COL2A1基因突變有關(guān)。其中一篇文章找到一個(gè)位于COL2A1基因外顯子上的突變[7-8]。而更令人感興趣的是2003年一篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)一個(gè)家族遺傳性孔源性視網(wǎng)膜脫離家系的突變位于COL2A1基因2 號(hào)外顯子上的突變[9]。而COL2A1基因2 號(hào)外顯子上的突變已被多篇報(bào)道認(rèn)為是與1 型Stickler綜合征的基因突變緊密相關(guān)的。

2.4 其他：馬歇爾綜合征（Marshall 綜合征）也可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。某些病例報(bào)告其也是由COL2A1基因突變所導(dǎo)致的[10]。

3 COL2A1基因突變與視網(wǎng)膜脫離的相關(guān)研究的進(jìn)展

3.1 COL2A1基因突變導(dǎo)致的Ⅱ型膠原蛋白單倍劑量不足理論:位于COL2A1基因上的突變導(dǎo)致終止密碼子的提前出現(xiàn)，基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的過(guò)程提前終止，所生產(chǎn)的多肽鏈縮短，Ⅱ型膠原蛋白的生成量減少，最終導(dǎo)致全身結(jié)締組織病變、眼部病變及視網(wǎng)膜脫離。該理論被多篇文獻(xiàn)所證實(shí)。

例如：Ahmada于1991年發(fā)現(xiàn)了一個(gè)位于COL2A1上的基因突變,該突變僅針對(duì)眼部組織（全部6 名家系成員都有視網(wǎng)膜脫離，而全身癥狀相對(duì)輕微甚至于無(wú)）[3]?？梢哉J(rèn)為該突變是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離的基因突變。該突變位于基因序列al-732 位點(diǎn)，為單個(gè)堿基突變（胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏?，C→T）,使氨基酸密碼子由CGA轉(zhuǎn)化為T(mén)GA。TGA是一個(gè)終止密碼子，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄和翻譯的過(guò)程提前終止，所生產(chǎn)的多肽鏈被縮短。而這種變短的多肽鏈?zhǔn)菬o(wú)法參與到Ⅱ型膠原纖維的合成的。顯然，這種位于COL2A1基因上的沉默突變可以導(dǎo)致Ⅱ型膠原蛋白的生成量減少。

Ahmad隨后在1995年發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)Stickler綜合征家系的COL2A1基因突變。該突變位于COL2A1基因的第50 號(hào)外顯子上。單個(gè)堿基缺失，導(dǎo)致終止密碼子提前出現(xiàn)，致使COL2A1所合成的C前肽鏈比正常至少減少84 個(gè)氨基酸殘基，從而導(dǎo)致基因的功能產(chǎn)物不足[11]。

Korkko于1993年對(duì)一個(gè)臨床表現(xiàn)主要為眼部癥狀的Stickler綜合征家系(早發(fā)白內(nèi)障、視網(wǎng)膜格子樣變性、視網(wǎng)膜脫離)進(jìn)行COL2A1基因突變關(guān)聯(lián)性研究，其結(jié)論表明：該家系突變位于COL2A1基因10 號(hào)外顯子，基因序列α1-67 位點(diǎn)上的單個(gè)堿基替換（由鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)化為腺嘌呤，即G→A），使密碼子由甘氨酸轉(zhuǎn)（GGT）變?yōu)樘於彼幔℅GT）。與其他關(guān)于研究的報(bào)道進(jìn)行對(duì)比后，Korkko認(rèn)為：COL2A1基因突變導(dǎo)致提前終止密碼子的產(chǎn)生，是大多數(shù)Stickler綜合征患者的發(fā)病機(jī)制，且該機(jī)制同時(shí)適用于眼部癥狀和其他系統(tǒng)癥狀[12]。

2002年Donoso,L.A.的研究小組在一個(gè)大的Stickler綜合征家族（2384 名家族成員，跨度達(dá)8 代）中發(fā)現(xiàn)并確定了一個(gè)在COL2A1基因的2 號(hào)外顯子上的C→A突變，該突變導(dǎo)致終止密碼子的提前出現(xiàn)[13]。

2010年一篇文獻(xiàn)報(bào)道[14]：一個(gè)來(lái)自歐洲的研究小組，對(duì)過(guò)去10年188 名臨床診斷為Stickler綜合征的患者（包括各種亞型）的COL2A1基因進(jìn)行了突變掃描和雙向熒光DNA測(cè)序分析。他們?cè)谄渲?00 名患者的COL2A1基因上找到了77 種不同的突變。分析表明這些突變基因均有異常類型RNA存在，且大多數(shù)含有提前終止密碼子。在COL 2 A基因突變小組的病人中玻璃體異常和視網(wǎng)膜脫離較無(wú)突變小組高（P＜0.01）。其中散發(fā)的23 例COL2A1突變病人中有20 人臨床表現(xiàn)為同時(shí)有顎裂和視網(wǎng)膜脫離。該研究認(rèn)為當(dāng)患者同時(shí)有視網(wǎng)膜脫離、或視網(wǎng)膜裂孔、或玻璃體異常，和腭裂癥狀，并且有陽(yáng)性家族史時(shí)，往往提示患者存在COL2A1基因突變。

上述研究表明，COL2A1基因突變導(dǎo)致的單倍劑量不足在伴隨視網(wǎng)膜脫離的綜合征中非常普遍。

3.2 COL2A1基因突變的類型：突變導(dǎo)致COL2A1基因功能失活的機(jī)制據(jù)目前報(bào)道常見(jiàn)的主要有3 種：沉默突變、錯(cuò)意突變、框移突變。這3 種突變分別通過(guò)不同的分子機(jī)制導(dǎo)致COL2A1基因功能失活。其中又以沉默突變導(dǎo)致的COL2A1功能缺失最常見(jiàn)[14]。其他類型基因突變較少見(jiàn)，如2000年Richards在1 個(gè)Stickler綜合征家系中發(fā)現(xiàn)了另一種COL2A1基因突變，這個(gè)獨(dú)特的L 467 F突變可以改變Gly -XY三螺旋區(qū)域的X位置的氨基酸，導(dǎo)致“無(wú)膠原纖維玻璃體”[15]。

3.3 COL2A1基因不同位置突變可導(dǎo)致不同臨床表現(xiàn)，位于COL2A1基因的外顯子的突變多與視網(wǎng)膜脫離相關(guān)[8,16]。2000年Richards,A.J對(duì)8 個(gè)Stickler綜合征家系和Wagner 綜合征家系的研究中發(fā)現(xiàn)，其中3 個(gè)家系基因突變?cè)贑OL2A1基因的2 號(hào)外顯子上，其臨床癥狀主要集中在眼部（包括玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離），而全身癥狀很輕微甚至沒(méi)有系統(tǒng)性癥狀。而其他5 個(gè)家系的突變出現(xiàn)在COL2A1的其他區(qū)域，癥狀表現(xiàn)為眼科癥狀，外加顱面部、關(guān)節(jié)、聽(tīng)力等方面的疾病。該結(jié)果提示：COL2A1的2 號(hào)外顯子的突變可能直接導(dǎo)致眼部視網(wǎng)膜玻璃體病變[17]。

3.4 雖然已明確COL2A1基因突變可導(dǎo)致上述3 種綜合征，但由于沒(méi)有確定的基因突變位點(diǎn)，所以常規(guī)基因診斷仍有困難。Ahmad在1996年發(fā)明了一種利用PCR技術(shù)檢測(cè)患者是否攜帶有COL 21 A基因突變的技術(shù)[18]。利用該技術(shù)的目的是在當(dāng)某一個(gè)Stickler綜合征家系的其他成員已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的臨床表現(xiàn)，而當(dāng)其最小的嬰兒尚未表現(xiàn)出臨床癥狀或無(wú)法接受眼科檢查時(shí)，可以利用該技術(shù)從其外周血白細(xì)胞中提取DNA，檢測(cè)是否攜帶特定的COL2A1基因突變序列。該方法在一Stickler綜合征的3 代家系研究中獲得了成功。但該方法只是檢測(cè)某個(gè)特定的COL2A1基因序列，而已被發(fā)現(xiàn)的位于COL2A1基因上與Stickler綜合征相關(guān)的突變有多個(gè)，因此，該技術(shù)無(wú)法得到廣泛的應(yīng)用。2011年Yaguchi改進(jìn)了該技術(shù)[19]，但仍然只能檢測(cè)單個(gè)特定的COL2A1基因突變。

3.5 動(dòng)物模型：2006年Kaarniranta的研究小組，對(duì)單個(gè)COL2A1等位基因失活的小鼠（COL2A1(+/-) mice）的眼睛進(jìn)行組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)其與人類Stickler綜合征患者眼睛的結(jié)構(gòu)缺陷相類似[20]。

基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，Ahmada提出一個(gè)有趣的問(wèn)題：既然Ⅱ型膠原纖維在眼組織中含量很少，而在結(jié)締組織中含量非常多，為什么這種突變卻會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的眼科疾?。ㄒ暰W(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的嚴(yán)重視力缺損），而其他富含2 型膠原蛋白的組織卻相對(duì)病變輕微？因此，Ahmada認(rèn)為，雖然Ⅱ型膠原蛋白在眼中含量很少，但其生理功能非常重要。需要對(duì)人眼中的Ⅱ型膠原蛋白做更進(jìn)一步的研究。然而，由于很難從病人的眼中提取組織，且膠原蛋白在體外的培養(yǎng)增殖非常困難，這個(gè)問(wèn)題至今仍然沒(méi)有得到很明確的解決。

3.6 COL2A1基因突變?cè)斐散蛐湍z原蛋白數(shù)量不足的分子機(jī)制：Snead在1996年根據(jù)其對(duì)1 型Stikler綜合征的研究進(jìn)行了較為合理的總結(jié)[1]：各種COL2A1基因堿基序列上的錯(cuò)意、刪除、框移等突變，導(dǎo)致終止密碼子的提前出現(xiàn)，從而導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯的重復(fù)排列的Gly-X-Y氨基酸序列縮短。這些被縮短的重復(fù)排列異常序列與正常序列形成的雜合3 聚體，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中無(wú)法被組裝為正常的3 聚體結(jié)構(gòu)(這些異常序列將會(huì)與正常序列形成雜合3 聚體)，從而導(dǎo)致所形成的異常蛋白質(zhì)無(wú)法從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體中去。也許會(huì)有少部分這種異常結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)會(huì)被轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體中，但因?yàn)橥瑯拥脑蛉匀粺o(wú)法被分泌到細(xì)胞外間隙。同時(shí)還會(huì)有部分正常的Gly-X-Y氨基酸序列形成，這部分正常的氨基酸序列會(huì)沿著粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)→高爾基體→細(xì)胞外間隙的正常途徑在細(xì)胞外形成正常的Ⅱ型膠原蛋白。雜合3聚體與正常3 聚體的比例大概是1∶3。因而導(dǎo)致Ⅱ型膠原蛋白分泌的劑量不足。最終導(dǎo)致眼部的玻璃體視網(wǎng)膜病變。那些無(wú)法從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面轉(zhuǎn)運(yùn)出去的異常蛋白質(zhì)，保存在包涵體中，最終被溶酶體所消化。

該理論較好的解釋了COL2A1上的基因突變，造成Ⅱ型膠原蛋白分泌的劑量不足的病理機(jī)制。但無(wú)法解釋為什么同樣是Ⅱ型膠原蛋白分泌的劑量不足,在眼部的癥狀十分明顯，而在全身其他系統(tǒng)（如骨骼、耳）病變較輕。

4 小結(jié)與展望

近20年來(lái)對(duì)于1 型Stikler綜合征，以及可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離的疾病（包括Kniest 發(fā)育障礙、家族遺傳性孔源性視網(wǎng)膜脫離）的家系及相關(guān)基因研究，多發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離與編碼Ⅱ型膠原蛋白的COL2A1基因突變有關(guān)。而對(duì)于其發(fā)生的具體病理機(jī)制，還需要更進(jìn)一步的研究。

上述研究表明，COL2A1基因突變可導(dǎo)致多種遺傳性視網(wǎng)膜脫離綜合征。對(duì)大多數(shù)散發(fā)視網(wǎng)膜脫離患者的臨床意義不大。未來(lái)可以做進(jìn)一步研究，探索COL2A1基因突變與常見(jiàn)的散發(fā)視網(wǎng)膜脫離是否存在相關(guān)性。

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