熱應(yīng)激對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

王光慧，金玉姬，董傳興，別鵬飛，安家慧，韓洪軍 (吉林醫(yī)藥學(xué)院組織與胚胎學(xué)教研室，吉林 吉林132013)

人體的溫度必須保持相對(duì)的恒定才能進(jìn)行正常的機(jī)能活動(dòng)，人對(duì)體內(nèi)深部溫度只能耐受4℃左右的變化(人的正常體溫平均為36.1～37.8℃)［1］。在熱環(huán)境下，過度的熱應(yīng)激會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)造成一定的影響。但是，適度的預(yù)熱應(yīng)激處理可以使機(jī)體產(chǎn)生熱休克蛋白，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生一定的影響。

1 熱環(huán)境對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

人在劇烈或大運(yùn)動(dòng)量運(yùn)動(dòng)時(shí)，體內(nèi)耗能增加，其中消耗的能量只有少部分(25%)用于機(jī)械做功，而大部分(75%)轉(zhuǎn)化為熱的形式，引起體溫升高。體溫每升高0.9℃，心輸出量就會(huì)增加60%，心輸出量增加，主要靠增加心搏出量來完成，使心率高達(dá)180～200次/min。引起機(jī)體耗氧量和產(chǎn)熱量增加，導(dǎo)致心血管負(fù)擔(dān)加重，能量代謝增強(qiáng)，機(jī)能下降［2］。臨床觀察表明，心血管疾病患者對(duì)熱應(yīng)激的耐受性降低，尤其是伴心室功能受損和充血性心衰(CHF)的心血管疾病患者。CHF患者皮膚血管對(duì)全身和局部加熱的舒張反應(yīng)減弱，但仍保留有出汗反應(yīng)。皮膚血管舒張減弱可能是CHF患者熱耐受不良的一個(gè)潛在機(jī)制［3］。

2 熱應(yīng)激預(yù)適應(yīng)對(duì)機(jī)體的影響

2.1 熱應(yīng)激預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌的延遲保護(hù)作用

心肌細(xì)胞具有通過應(yīng)激改變細(xì)胞表型以抵抗隨后的損傷的能力，這種強(qiáng)大的適應(yīng)能力稱為預(yù)適應(yīng)。研究證明，這種短暫的心臟自我保護(hù)效應(yīng)通常發(fā)生在熱應(yīng)激預(yù)適應(yīng)(HS)后24～48 h，它可以使接下來發(fā)生的冠狀動(dòng)脈阻塞和再灌注損傷減輕，從而有效地挽救存活心肌。在大量的HS實(shí)驗(yàn)中證明，高溫后血漿內(nèi)很多細(xì)胞因子水平增加，如白介素1B(IL-1B)、IL-6、干擾素-C、腫瘤壞死因子(TNF)。而且，HS前給予IL-1B和TNF-α抗體，可使HS誘導(dǎo)的心臟保護(hù)作用消失。高溫時(shí)活性氧的(ROS)產(chǎn)生可以提高心肌IL-1B和TNF-α水平，接著迅速導(dǎo)致核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子(NFJB)的易位和激活。然而，NF-JB在HS反應(yīng)中的作用仍有待于進(jìn)一步研究。HS具有保護(hù)心室功能，抗心律失常作用，使梗死面積減少、細(xì)胞活性增強(qiáng)，并能保護(hù)缺血-再灌注后的血管內(nèi)皮細(xì)胞［4］。

2.2 預(yù)熱應(yīng)激對(duì)肌組織和血清的作用

高前進(jìn)等在對(duì)預(yù)熱應(yīng)激對(duì)骨骼肌保護(hù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，無論肌組織還是血清，預(yù)熱應(yīng)激大鼠運(yùn)動(dòng)后超氧化物歧化酶(SOD)值均高于正常大鼠運(yùn)動(dòng)后的SOD，說明熱應(yīng)激可以提高機(jī)體的抗氧化能力。由于SOD能清除氧自由基，故其在防御氧的毒性、抗輻射損傷、預(yù)防衰老、防治腫瘤和炎病等方面有著極其重要的意義［5］。

吳建明等證明熱應(yīng)激預(yù)處理不僅能明顯提高缺血-再灌注皮瓣SOD的活性，還可使SOD的活性時(shí)間延長，增強(qiáng)皮瓣組織清除自由基的能力［6］。熱應(yīng)激預(yù)處理也可明顯降低丙二醛，從而減輕缺血再灌注時(shí)氧自由基對(duì)皮瓣的損傷［7］。

此外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)具有明顯的抗缺血缺氧等有害因素對(duì)組織損傷及維護(hù)組織細(xì)胞活性的作用。且預(yù)先熱應(yīng)激處理大鼠能明顯減輕缺血-再灌注損傷的影響［8］。

3 熱環(huán)境與HSP的關(guān)系

機(jī)體在熱環(huán)境中運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞基因組條件反應(yīng)的合成一組多肽，即HSP。在熱應(yīng)激的作用下，機(jī)體可以產(chǎn)生熱休克蛋白，這個(gè)反應(yīng)的信號(hào)傳遞過程簡述如下:應(yīng)激因素→HSF基因(熱休克因子，heat shock factor，HSF)→HSF(蛋白質(zhì))→HSE(熱休克元素，heat shock element，HSE)→HSPs基因→HSPs mRNA→HSPs［9］。這類蛋白質(zhì)的作用是充當(dāng)分子伴侶，協(xié)助因細(xì)胞內(nèi)環(huán)境失調(diào)引起的蛋白質(zhì)變性的修復(fù)、錯(cuò)誤折疊的糾正等細(xì)胞保護(hù)反應(yīng)，HSP通過抑制肝細(xì)胞及骨骼肌細(xì)胞線粒體膜Ca2+的通透性來保護(hù)線粒體功能［10］。根據(jù)相對(duì)分子質(zhì)量大小及同源程度，HSPs可分為:HSP110、HSP90(83 000～90 000)、HSP70(66 000～78 000)、HSP60及小分子HSP及泛素等幾個(gè)家族［11］。

熱應(yīng)激后，隨著機(jī)體受熱時(shí)間的延長，各組織細(xì)胞受不同的熱作用后均有一些新蛋白合成，其中以HSP70的合成量最多，其合成量與受熱程度和受熱時(shí)間有關(guān)。熱應(yīng)激反應(yīng)的結(jié)果則是在熱應(yīng)激狀況下HSPs的合成量增加，而正常蛋白質(zhì)的合成量受到抑制［12］。

嚴(yán)建燕等將30日齡AA肉雞的飼養(yǎng)環(huán)境溫度在22～37℃之間分別熱應(yīng)激1、2、3、5和10 h后剖殺，利用臨床血液病理學(xué)、組織病理學(xué)和熒光定量PCR方法，觀察熱應(yīng)激不同時(shí)間對(duì)肉雞重要器官心臟和腎臟組織損傷及其HSP60 mRNA表達(dá)水平的影響。結(jié)果證明，心臟和腎臟組織中HSP60 mRNA轉(zhuǎn)錄水平在熱應(yīng)激2 h時(shí)顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，而在5、10 h逐漸恢復(fù)正常。推斷HSP60 mRNA轉(zhuǎn)錄水平與其相應(yīng)蛋白的表達(dá)和肉雞組織的熱應(yīng)激損傷可能存在一定程度的關(guān)聯(lián)性［13］。

4 HSPs對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

HSPs對(duì)于心血管疾病有利于弊，有人認(rèn)為，HSP參與新生多肽和蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)與折疊，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)線粒體等。但也有人認(rèn)為，HSP的表達(dá)與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度直接相關(guān)［14］。

4.1 HSPs在心血管疾病中的保護(hù)作用機(jī)制

①對(duì)心肌的保護(hù)作用:Yu Jimian等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)心肌細(xì)胞加熱后，心肌細(xì)胞中HSP70、HSP90和HSP60及其mRNA的表達(dá)明顯增高，如果抑制它們的表達(dá)，細(xì)胞損傷則會(huì)加重。這個(gè)結(jié)果表明3種HSPs均可以在不利的環(huán)境下作為心肌細(xì)胞的保護(hù)蛋白［15］。②減少心肌缺血壞死范圍:HSP70可以通過結(jié)合因缺血而受損的蛋白質(zhì)，修復(fù)并維持其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，從而減輕受損蛋白質(zhì)的破壞，達(dá)到心肌保護(hù)作用［16］。Baljinnyam E等在離體的兔心臟缺血-再灌注前24 h給予口服的依布硒啉(消炎鎮(zhèn)痛藥)后，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比(未給予依布硒林)，給予依布硒林后左心室發(fā)展壓(LVDP)的恢復(fù)明顯改善，心肌梗塞面積顯著減少，且此作用與依布硒林提高HSP70的表達(dá)有關(guān)。由此進(jìn)一步證明了上述研究的正確性［17］。③保護(hù)心肌功能:體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明CryAB(小HSPs之一)可以和肌動(dòng)蛋白直接相互作用，有時(shí)還能與結(jié)合蛋白絲起作用，是維持正常的心肌功能所必需的［18］。

4.2 HSPs在心血管疾病中的致病機(jī)制

①促炎癥反應(yīng):大量研究發(fā)現(xiàn)用重組HSP60沖擊小鼠和骨髓來源的樹突狀細(xì)胞因子可以引起細(xì)胞的成熟，促進(jìn)其對(duì)抗原的加工呈遞，并誘導(dǎo)TNF-α、IL-6、IL-8和IL-10等以及趨化因子的分泌。②免疫調(diào)節(jié):在應(yīng)激狀態(tài)下HSP60過度表達(dá)或異位表達(dá)，可作為一種自身抗原被免疫系統(tǒng)識(shí)別，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答或作為一種信號(hào)分子在信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中起作用［19］。③動(dòng)脈粥樣硬化:動(dòng)脈粥樣硬化可能是慢性炎癥和自身免疫的交互過程。近來很多報(bào)道顯示HSP與動(dòng)脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)［14］。通過62例心肌缺血患者與21例對(duì)照組進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HSP27是心肌缺血的潛在標(biāo)志物，且HSP27的表達(dá)量與冠脈狹窄的程度相關(guān)，通過檢測(cè)患者血中HSP27的量可推測(cè)患者的動(dòng)脈狹窄程度［20］。

4.3 HSPs與心血管疾病的關(guān)系

冠心病(CAD)。近來研究表明，HSP70與CAD有相關(guān)性，臨床檢查發(fā)現(xiàn)HSP70水平與CAD的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，且HSP70水平在無CAD者中高于CAD患者。Benagiano M等［21］研究則發(fā)現(xiàn)，重組的hHSP60或重組的CpHSP60可以刺激動(dòng)脈斑塊和外周血中T細(xì)胞的克隆(hHSP70則無此作用)。

心律失常。心肌細(xì)胞離子通道、泵和交換體的活動(dòng)，以及細(xì)胞的排列方式、細(xì)胞之間的耦聯(lián)狀態(tài)和心臟局部的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)等都影響動(dòng)作電位的產(chǎn)生和傳導(dǎo)過程，從而形成心律失常。潘宴青等［22］在對(duì)慢性心房顫動(dòng)(簡稱房顫)患者血清及心肌中HSP70的研究中發(fā)現(xiàn)，慢性房顫組HSP70的表達(dá)較竇性心律組明顯下降，認(rèn)為細(xì)胞內(nèi)HSP70合成增多，可能是通過參與心肌細(xì)胞離子通道修復(fù)、穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜、防止蛋白質(zhì)變性等途徑，來維持細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)及功能以避免房顫的發(fā)生。HSP70、HSP60抗體水平的增高均會(huì)增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)［23］。

高血壓。妊娠期高血壓疾病的基本病變?yōu)槿硇?dòng)脈痙攣，使各器官組織因缺血缺氧而造成損害。相關(guān)資料表明，HSP在應(yīng)激刺激下可誘導(dǎo)的HSP合成增加［24］。

5 結(jié)語及展望

過度的熱應(yīng)激(29℃是心血管疾病的爆發(fā)點(diǎn))對(duì)機(jī)體有害，適度的熱應(yīng)激預(yù)處理可以提高HSPs的水平，產(chǎn)生抗熱應(yīng)激作用。但是HSPs與心臟疾病的關(guān)系較復(fù)雜，既可以作為應(yīng)激蛋白起保護(hù)作用，又可作為自身免疫抗原促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展(主要是HSP60)。關(guān)于熱應(yīng)激在心血管疾病的作用機(jī)制還有待于更深入的研究，并期待為治療心血管疾病提供新的理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

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