非甾體抗炎藥研究進展

★ 劉艷紅 周小平 劉榮華 (. 江西省中醫(yī)院 南昌0006;2. 江西省吉安縣萬福醫(yī)院 吉安42;.江西中醫(yī)學院 南昌0006)

炎癥的主要癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、紅腫和疼痛，其機理相當復雜，一般認為免疫細胞在趨化因子的作用下向病灶聚集，并釋放出大量的炎癥介質(zhì)，從而導致炎癥的發(fā)生。非甾體抗炎藥(NSAIDs，Non －steroidal anti－inflammatory drugs)主要是指一大類具有抗炎、止痛和解熱作用的非類固醇藥物，常用于治療慢性炎癥。它可以減輕或控制由炎癥引起的如痛經(jīng)、急慢性附件炎、貧腔炎所致的腰腹部疼痛、術后疼痛、關節(jié)或軟組織的疼痛等癥狀，婦科、外科常用該類藥物消炎止痛藥。臨床上NSAIDs 廣泛用于骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎和多種免疫功能紊亂炎癥性疾病及各種疼痛癥狀的緩解和腫瘤止痛的階梯治療。本文僅對NSAIDs 的作用機制和臨床應用及不良反應作一簡要介紹。

1 非甾體抗炎藥的分類及其相應的作用機制

對非甾體抗炎藥進行作用機制研究，有結(jié)果顯示在實驗室條件下可通過解離氧化磷酸化作用，從而抑制溶酶體酶釋放和補體激活，拮抗激肽生成或它的活性，抑制環(huán)氧合酶、脂氧合酶、磷酸二脂酶和自由基，以改變淋巴細胞反應性，達到減低粒細胞和單核細胞的移動性及吞噬作用［1］。John Van 于1971 年提出非甾體抗炎藥的經(jīng)典假說，該假說提出非甾類抗炎藥是通過抑制環(huán)氧合酶(COX)阻斷花生四烯酸合成炎癥介質(zhì)——前列腺素，從而發(fā)揮止痛及抗炎作用［2］。雖然非甾體類抗炎藥物在臨床上有廣泛應用，且應用歷史悠久，但該類藥物在發(fā)揮抗炎作用的同時又會引起不需要的副作用。因此，只有充分了解其作用機制，才能對該類藥物進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以減少或降低其副作用，從而更好地應用于臨床。下面分別闡述幾種主要的非甾體抗炎藥物的作用機制。

1.1 選擇性COX－2 抑制劑

環(huán)氧合酶(COX)是合成前列腺素(PGs)的關鍵酶，傳統(tǒng)的NSAIDs 通過抑制環(huán)氧合酶活性達到抗炎作用，但也引起嚴重的胃腸道不良反應。1976 年Hemler 等分離得到了COX －1，主要在正常組織中表達，其主要作用是促進生理需要的前列腺素(PGs)合成，同時在調(diào)節(jié)外周血管阻力，維持腎血流量，保護胃腸道黏膜及調(diào)節(jié)血小板聚集等方面也起著關鍵作用。1991 年Xie 等分離得到COX －2，一般在正常組織中較少表達，這主要是由于內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的抑制作用，但研究表明在大腦、肺、精囊、前列腺、睪丸組織中含量較高。COX －2 的主要作用是通過調(diào)控前列腺素PGs 的生成而產(chǎn)生相應的生理效應。研究表明COX－2 在炎癥細胞中有較高表達，它可被許多因子所誘導，以致其水平急劇增長，從而主導炎癥中PGs 的釋放，促進了炎癥反應和組織損傷。研究機理表明COX－2 選擇性抑制劑的某些官能團插入由COX－2 部分氨基酸殘基形成的疏水腔，使其發(fā)生變構(gòu)失去催化功能。由于花生四烯酸不能通過疏水通道，無法在COX －2 催化下進行生物轉(zhuǎn)化，從而導致PGs 合成受阻，阻斷了炎癥過程［3］。

1.2 COX/5 －LOX 雙重抑制劑

研究表明，在花生四烯酸(AA)的兩條代謝途徑中存在一定的平衡關系，即當COX 的活性受到抑制時，5 －LOX 的活性增強，使更多AA 進入5 －LOX代謝途徑產(chǎn)生LTs;同樣，當5 －LOX 的活性受到抑制時，則有更多的AA 進入COX 代謝途徑使PGs 生成增加，結(jié)果都使炎癥進一步發(fā)展。因而COX/5 －LOX 雙重抑制劑可以達到協(xié)同消炎的目的。COX/5－LOX 雙重抑制劑通過阻斷炎癥介質(zhì)前列腺素和白三烯的形成，達到抗炎的作用，同時避免COX 抑制劑引發(fā)的副作用。LOX 同工酶都是非血紅素酶，它的結(jié)構(gòu)中包含了一個具有高還原電位的催化性鐵離子。COX/5 －LOX 雙重抑制主要有二叔丁基苯酚類、利克非隆(licofelone，ML3000)、替泊沙林(tepoxalin)、已開發(fā)替尼達普(tenidap)、替美加定(timegadine)。該類藥物具有較強的抗炎作用、良好的胃腸耐受性;同時可能具有較好的心血管安全性，因此研究COX/5 －LOX 雙重抑制劑可能是研發(fā)抗炎藥物的較好選擇［4］。

1.3 mPGES－1 抑制劑

前列腺素的生物合成過程中，由前列腺素H2(PGH2)所合成的前列腺素E2(PGE2)是疼痛和炎癥反應的主要介質(zhì)，PGE2 的生成是由前列腺素合成酶所催化，如前列腺素微粒合成酶－1(mPGES －1)、前列腺素合成酶(cPGES)和前列腺素微粒合成酶－2(mPGES －2)。mPGES －1 屬于誘導型表達的酶，能被致炎因子誘導而大量表達，在多種疾病均發(fā)揮著重要作用，如關節(jié)炎、疼痛、炎癥相關性發(fā)熱、動脈粥樣硬化及癌癥等。盡管選擇性COX－2 抑制劑能降低前列腺素E2 的生成，但它們抑制COX－2時產(chǎn)生的心血管副作用會導致舒血管物質(zhì)環(huán)前列腺素(PGI2)的生成。因此，具有口服活性新型mPGES－1 小分子抑制劑可能成為安全性更好的抗炎藥［5］。

1.4 NO－NSAIDs

有多項生理功能的一氧化氮分子，能阻斷經(jīng)典NSAIDs 產(chǎn)生的副作用，因此在NSAIDs 上引入一個能產(chǎn)生NO 的部分，有效降低胃腸道副作用。一氧化氮釋放型NSAIDs(NO－re－leasing NSAIDs)就是一類新型NSAIDs，即在NSAIDs 上偶聯(lián)一個能釋放NO 的部分，當藥物進入體內(nèi)后立即釋放出NO 和NSAIDs，NSAIDs 可在體內(nèi)通過抑制COX 的活性繼續(xù)發(fā)揮其抗炎作用，而NO 則供給胃腸道的內(nèi)皮，通過抑制嗜中性細胞聚集、增加粘膜血流量和粘液分泌以及減少自由基生成等四個方面的作用來減少胃腸道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚美辛和雙氯芬酸為母核開發(fā)NO －NSAID 是研究的主要方向。這些藥物中含有有機硝酸鹽或亞硝基硫醇，可以形成NO 供體部分［6］。

1.5 LP－PLA2 抑制劑

脂蛋白相關磷脂酶A2 (LP －PLA2)也稱血漿血小板激活因子乙酰水解酶，是介導氧化低密度脂蛋白引起炎癥和動脈粥樣硬化的一個關鍵性酶，有降解氧化低密度脂蛋白活性作用，減少溶血磷脂酰膽堿和氧化的游離脂肪酸生成，從而減少炎癥和血栓的形成。LP－PLA2 抑制劑主要有單環(huán)β 內(nèi)酰胺類，肟的衍生物，微生物分解代謝產(chǎn)物，和嘧啶酮類化合物［7］。

1.6 TNF－α 抑制劑

TNF－α 是類風濕關節(jié)炎(RA)發(fā)病和維持關節(jié)慢性滑膜炎癥反應的最重要的致炎性細胞因子之一［8］。TNF－α 抑制劑可改善關節(jié)炎癥和關節(jié)功能，但同時也存在很多缺點，包括成本高，缺乏口服活性和出現(xiàn)自身免疫等不良反應，尤其是間接抑制TNF－α 的藥物不良反應尤為突出。因此，開發(fā)一種具有口服活性，并且能直接抑制TNF －α 的藥物成為這類藥物發(fā)展的主要方向。

2 非甾體抗炎藥的臨床應用

NSAIDs 有廣泛的臨床適應證。近年來又發(fā)現(xiàn)，阿司匹林等NSAIDs 具有預防心、腦血栓，降低心肌梗死和直、結(jié)腸癌的發(fā)生率及延緩老年癡呆發(fā)病等作用。NSAIDs 主要有以下幾方面應用。

2.1 風濕性疾病

NSAID (除對乙酰氨基酚和非那西丁外)均有較強的抗炎、抗風濕作用，是目前治療類風濕性關節(jié)炎(RA)的主要藥物，在RA 的早期能有效地減輕急性關節(jié)炎的癥狀和體征，用于治療包括RA、骨關節(jié)炎、強直性脊柱炎、痛風關節(jié)炎、反應性關節(jié)炎、風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎及其他結(jié)締組織的關節(jié)疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病)等。

2.2 炎性疾病

NSAID 有較強的抗炎作用，可用于各種局灶性、全身性感染、炎性、癌性疾病引起的發(fā)熱、腫脹和疼痛，在對原發(fā)疾病進行治療的同時，用NSAIDs 可改善病情并縮短病程，如扁桃體炎、牙周炎、癌性發(fā)熱、血吸蟲發(fā)熱、呼吸道感染和泌尿系感染等。

2.3 軟組織疾病和運動性損傷

軟組織疾病和運動性損傷包括各種原因引起的軟組織(肌肉、肌腱、韌帶等)拉傷、扭傷、挫傷和撕裂傷及肩周炎、腰肌勞損、肌腱炎、網(wǎng)球肘、頸肩綜合征、腱鞘滑膜炎。NSAIDs 可改善受累部位的疼痛、無力、發(fā)僵、局限性腫脹和活動受阻。

2.4 疼痛

NSAID 可通過抑制局部前列腺素(PGs)合成，迅速發(fā)揮止痛作用，可用于婦女痛經(jīng)和各種手術后發(fā)熱和疼痛。

2.5 預防心血管疾病

長期小劑量服用阿司匹林，利用其抗血小板聚集作用防止血栓形成，治療缺血性心臟病和穩(wěn)定性、不穩(wěn)定性心絞痛及進展性心肌梗死患者，能降低病死率及再梗死率。NSAID 也可用于周圍血管性疾病的治療和心臟手術后血栓的防治。

2.6 預防腫瘤

除對癌性疼痛有一定的止痛作用外，NSAID 對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移均有抑制作用。NSAID 抗腫瘤作用除與抑制PGs 的產(chǎn)生有關外，還與其誘導腫瘤細胞的凋亡有關［9］。如阿司匹林及其他NSAID 可減少直腸癌和結(jié)腸癌的危險性，定期服用阿司匹林可使結(jié)、直腸癌減少近50%。

3 不良反應

3.1胃腸道損害

NSAID最常見的不良反應是胃腸道損害，嚴重者可出現(xiàn)胃和十二指腸潰瘍、糜爛及胃腸穿孔和出血，也可引起上腹疼痛、惡心、消化不良、食管炎及膠原性結(jié)腸炎。如阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、保泰松、甲芬那酸、吡羅昔康都可引起消化不良、胃膜糜爛、胃十二指腸潰瘍出血，甚至穿孔［10］。

3.2 腎損害

NSAIDs 可引起急性腎功能衰竭、水鈉潴留和水腫、腎乳頭壞死、低鈉血癥、腎病綜合征、高鉀血癥等。如布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，酮洛芬可致膜性腎病，吲哚美辛可致腎衰和水腫。引起腎損害的高危因素有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)(充血性心力衰竭、使用利尿劑、肝硬化)、高齡、糖尿病、高血壓、動脈硬化［11］。

3.3 肝損害

NSAIDs 可引起肝毒性，肝壞死等，如大劑量使用保泰松引起黃疸、肝炎;長期或大劑量服用對乙酰氨基酚，常易導致嚴重肝毒性，以肝壞死常見。

3.4 心血管損害 NSAIDs 對心血管損害有動脈硬化及血管栓塞、心肌梗死等。

3.5 其他

NSAIDs 也可引起皮疹、蕁麻疹、剝脫性皮炎、瘙癢、過敏反應及哮喘等?？沙霈F(xiàn)頭痛、頭暈、耳鳴、視神經(jīng)炎、耳聾、弱視、嗜睡、失眠、感覺異常、麻木等，有些癥狀不常見，如多動、興奮、幻覺、震顫等［12］。

4 展望

選擇性COX －2 抑制劑(包括不可逆的COX －2 抑制劑)、NO － NSAIDs 及選擇性COX － 2/5 －LOX 雙重抑制劑的研究雖尚處于初級階段，但是伴隨其的優(yōu)點在臨床上不斷顯現(xiàn)，既可起到良好的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛以及抑制腫瘤作用，又可避免傳統(tǒng)的NSAIDs 藥物的嚴重不良反應。無疑，它們的發(fā)現(xiàn)開辟了非甾體抗炎藥的新紀元。同時，一些具更高活性、更高選擇性的COX －2 抑制劑將成為未來幾年內(nèi)NSAIDs 的主流。當然，NO 的藥理學研究為新型NSAIDs 的開發(fā)提供了新的契機。隨著COX －2/5－LOX 雙重抑制劑研究的不斷深入，此類化合物亦有望進入臨床研究。

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