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    mTOR抑制劑治療多發(fā)性硬化癥的研究進(jìn)展

    2013-08-15 00:54:11
    科技視界 2013年20期
    關(guān)鍵詞:雷帕髓鞘膠質(zhì)

    姚 彬

    (四川大學(xué) 華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院,四川 成都610041)

    1 多發(fā)性硬化

    多發(fā)性硬化 (Multiple sclerosis,MS)是一種慢性自身免疫性疾病,累及中樞神經(jīng)系統(tǒng),由神經(jīng)炎癥引起脫髓鞘和神經(jīng)退行性變,導(dǎo)致感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和情感障礙等[1]。在大多數(shù)患者中,早期通常為間歇性MS(replasing-remitting MS),數(shù)年后約15%發(fā)展為繼發(fā)性進(jìn)展型MS(secondary progressive MS)[2]。繼發(fā)性進(jìn)展型MS的特征為由神經(jīng)退行性變引起的重度運(yùn)動(dòng)損害和痙攣等不可逆的臨床缺陷。炎癥和脫髓鞘直接引起軸突損傷,導(dǎo)致神經(jīng)退行性變[3]。

    1.1 治療現(xiàn)狀

    目前對MS的治療方案包括抗炎、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療,以及克拉屈濱 (cladribine),阿侖單抗 (alemtuzumab)和利妥昔單抗(rituximab)等新藥,對疾病早期階段具有一定療效,但對于進(jìn)展期MS患者則效果有限[4]。這些治療方案的局限性可能在于無法有效作用于MS中的某些炎性成分,而炎性成分在MS進(jìn)展期極為活躍,如小膠質(zhì)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(Dendritic cell,DC)[5];此外,進(jìn)展期MS患者的血腦屏障下也存在區(qū)域化的炎性細(xì)胞,而大多數(shù)藥物不能有效通過血腦屏障,因此無法對這些細(xì)胞發(fā)揮作用[6]。介于上述原因,需要更早期和更為主動(dòng)的免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制治療,從而對MS實(shí)現(xiàn)早期干預(yù),延緩疾病進(jìn)展,這就需要發(fā)現(xiàn)能夠有效通過血腦屏障、并且對固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)均有作用的藥物。

    1.2 研究進(jìn)展

    實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎 (Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)是廣泛應(yīng)用于T細(xì)胞介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘研究的動(dòng)物模型,能夠用于研究MS的疾病機(jī)制及治療手段。通過利用髓鞘抗原(如髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)、蛋白脂質(zhì)蛋白(proteolipid Protein,PLP)、 髓 鞘 少 突 膠 質(zhì) 細(xì) 胞 糖 蛋 白 (myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG))對動(dòng)物進(jìn)行免疫,或給予髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞,可以建立EAE動(dòng)物模型。EAE模型能夠呈現(xiàn)間歇性EAE和慢性EAE,分別模擬間歇性MS和原發(fā)性進(jìn)展型MS。慢性EAE模型與間歇性EAE模型的病理表現(xiàn)的主要區(qū)別在于:與間歇性EAE相比,慢性EAE模型出現(xiàn)持續(xù)加重的髓鞘丟失、軸突損傷等病變,以及趨化因子、細(xì)胞因子表達(dá)升高,對髓鞘抗原特異性的CD8+T細(xì)胞也更多[7]。

    2 mTOR

    哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一種保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶,mTOR屬于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)家族,在細(xì)胞生長和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,目前已知以mTor為核心可形成兩種不同的蛋白復(fù)合體:mTORC1和mTORC2[8]。

    mTORC1特有mTOR調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白 (regulatory-associated protein of mTOR,Raptor) 和 40kD的富含脯氨酸的 AKT底物 (proline-rich AKT substrate of 40 kda,PRAS40)[9],mTORC1 可被激素、 細(xì)胞因子和生長因子等通過不同受體激活,同時(shí)也受其上游的AMP激酶(AMP kinase,AMPK)-結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體 2 (tuberous sclerosis complex 2,TSC2)信號(hào)調(diào)控,mTORC1主要通過調(diào)節(jié)其下游的4E結(jié)合蛋白1(4EBP1)和核糖體 S6 蛋白激酶 1(ribosomal S6 protein kinase 1,p70S6K)調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程,從而實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞生長和代謝的調(diào)控[10];mTORC2特有雷帕霉素非敏感性蛋白伴侶 (rapamycin-insensitive companion of mTOR,rictor)和應(yīng)激活化的蛋白激酶相互作用蛋白1(stress-activated protein kinase-interacting protein 1,Sin1)[11], 主要介導(dǎo) AKT 的 473 位絲氨酸磷酸化[12],從而調(diào)控細(xì)胞對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取[13]、細(xì)胞骨架形成[14],等過程。

    mTOR對細(xì)胞代謝的調(diào)控能夠直接影響T細(xì)胞的增殖、分化和功能[15],雷帕霉素等mTOR抑制劑則能夠顯著抑制T細(xì)胞的增殖[16]。

    3 mTOR抑制劑在EAE中的神經(jīng)保護(hù)作用

    通過抑制mTOR,能夠抑制CD4+效應(yīng)T細(xì)胞分化,促進(jìn)Treg細(xì)胞生成,并且直接作用于中樞膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用,這些作用對于MS的治療具有重要意義。

    早在1977年,Martel等[17]就發(fā)現(xiàn)mTOR的強(qiáng)力抑制劑雷帕霉素(rapamycin)能夠完全阻遏EAE的進(jìn)展,這可能與雷帕霉素對外周免疫系統(tǒng)的作用有關(guān)。在用小鼠脊髓和結(jié)核分枝桿菌勻漿進(jìn)行免疫的EAE模型中,雷帕霉素單用或與1,25-二羥基維生素D3合用均顯著降低了病變的嚴(yán)重程度[18]。在慢性EAE小鼠模型中,雷帕霉素能夠延緩臨床癥狀的發(fā)生[19],同時(shí)處理組小鼠的T細(xì)胞對于MOG35-55的反應(yīng)性降低[20]。

    此外,雷帕霉素還能夠抑制間歇性EAE的發(fā)生和進(jìn)展,這可能是通過抑制效應(yīng)T細(xì)胞的作用以及增加Treg細(xì)胞的比例而實(shí)現(xiàn)的[21]。在另一項(xiàng)研究中,在間歇性EAE小鼠出現(xiàn)臨床癥狀后,通過口服給予雷帕霉素3mg/kg共28天,治療組小鼠的癥狀和組織病理學(xué)改變明顯較對照組輕,其脾臟Treg細(xì)胞比例上升,而脾臟CD8+T細(xì)胞則減少[22]。

    Delgoffe等[23]特異性敲除T細(xì)胞中的Rheb,發(fā)現(xiàn)mTORC1參與Th1和Th17的分化,另外,利用MOG35-55免疫的T-Theb-/-小鼠的病變較對照組更輕,其脊髓白細(xì)胞浸潤以及Th1和Th17克隆擴(kuò)增減少[23],這些發(fā)現(xiàn)表明mTORC1的選擇性敲除促進(jìn)Th2分化。而特異性敲除mTORC2的T細(xì)胞仍具有分化為Th1和Th17的能力,但不能分化為Th2細(xì)胞[23]。Procaccini等[24]在EGFP-Foxp3小鼠中的研究發(fā)現(xiàn),在給予小鼠自身抗原免疫前12h,用雷帕霉素處理EGFP-Foxp3小鼠能夠通過促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖從而改善小鼠的臨床癥狀。

    上述研究表明,mTOR在EAE的發(fā)生、維持和進(jìn)展中起著重要作用,而mTOR抑制劑雷帕霉素則能夠延緩和改善相應(yīng)癥狀。

    雷帕霉素對于EAE的治療作用可能是由于其能夠穿過血腦屏障,并且作用于中樞膠質(zhì)細(xì)胞而起到的抗炎作用。然而,雷帕霉素對于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性卻沒有顯著影響[25],研究發(fā)現(xiàn),雷帕霉素處理小鼠的胼胝體脫髓鞘情況有明顯改善,這可能是小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)減輕和雷帕霉素作用的結(jié)果[20]。這種髓鞘保護(hù)作用可能與EAE動(dòng)物癥狀改善有關(guān)。

    神經(jīng)病理性痛是MS患者常見的也是最難治的癥狀,而雷帕霉素能夠減輕這一癥狀[26]。雷帕霉素能夠提高感覺閾值,從而減少M(fèi)S中的觸誘發(fā)痛[20]。

    4 小結(jié)

    總之,mTOR不僅在細(xì)胞增殖和存活中發(fā)揮重要作用,而且能夠通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)過程從而影響神經(jīng)炎癥的病理發(fā)生。在外周淋巴細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中的研究顯示,mTOR抑制劑可能成為伴有炎癥的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的候選藥物。然而,mTOR在髓鞘形成和神經(jīng)功能調(diào)控中所起到的決定性作用則會(huì)限制mTOR抑制劑的應(yīng)用,如何確定使用mTOR抑制劑的恰當(dāng)時(shí)機(jī)從而避免其對損傷后髓鞘和軸突再生的影響,這將成為應(yīng)用mTOR抑制劑治療多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)退行性變疾病的一大挑戰(zhàn)。

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