影響甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽合成過程中胺化反應速度的因素探討

汪桂穎

（佳木斯興宇生物技術開發(fā)有限公司，黑龍江 佳木斯 154005）

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽（簡稱甲維鹽），英文名Emamectin Benzoate，又名?，斁兀且环N具有高效、低毒、低殘留等優(yōu)點的綠色環(huán)保型生物源殺蟲劑?；瘜W名稱是4"-表-甲氨基-4"-脫氧阿維菌素苯甲酸鹽，分子式：C49H75NO13·C7H602（Bla），C48H73NO13·C7H6O2（B1b）。原藥為白色或淡黃色結晶粉末；熔點（141～146）℃，易溶于丙酮和甲醇、乙醇、異丙醇等有機溶劑；在水中溶解度（g·L-1）為2.4×10-2（pH值為7.0），0.3（pH值為5.0）。按中國毒性標準分類，甲維鹽原藥為中等毒，它的制劑為微毒或低毒。農(nóng)業(yè)部主要登記可以使用該藥的作物有甘藍、白菜、蘿卜等蔬菜，大豆、棉花、茶葉、煙草等作物，以及果樹、林木等。

目前，隨著農(nóng)業(yè)部對高毒農(nóng)藥的禁用，甲維鹽制劑已經(jīng)被推廣至水稻、小麥等大田作物[1，2]。甲維鹽對鱗翅目害蟲的幼蟲活性極高，對甜菜夜蛾、小菜蛾有特效，同時對同翅目、纓翅目、鞘翅目和螨類等害蟲均有較高的殺蟲活性。目前國內(nèi)甲維鹽的合成主要是采用兩步法合成工藝。兩步合成工藝包括：（1）以阿維菌素Bla/Blb為起始原料，經(jīng)氯甲酸烯丙酯保護5-位羥基，然后對4"位羥基進行氧化成為羰基，得到中間體5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素。（2）以5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素為初始原料，醋酸異丙酯為溶劑，七甲基二硅氮烷為氨化試劑，在催化劑A的作用下，將4"位羰基氨化成亞甲氨基，然后經(jīng)硼氫化鈉還原成5-O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿維菌素，然后在催化劑B的作用下用硼氫化鈉脫除5-位保護基團，生成4"-甲氨基-阿維菌素，最后與苯甲酸成鹽后得甲維鹽[3]。

在甲維鹽的合成過程中，各分步反應的反應時間各不同，在實際生產(chǎn)中，出現(xiàn)了反應釜等料或已處理好的中間體不能及時投入下一步反應的現(xiàn)象，因此，如何加快合成進度，提高反應釜的利用率成了生產(chǎn)實際中亟待解決的問題。因在合成甲維鹽的兩步反應中，占用反應釜時間最長的是5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素在七甲基二硅氮烷與催化劑A作用下的氨化反應。此反應不僅占用反應釜的時間長，而且能源消耗大。為了加快這個反應的速度，減少反應時間，縮短整個反應進程，我們進行了大量的探索性實驗。

1 材料和方法

1.1 材料與試劑

中間體5-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素；七甲基二硅氮烷；催化劑A；硼氫化鈉；催化劑B；苯甲酸；乙酸異丙酯；乙醇。

1.2 主要儀器設備

LC-98II型高效液相色譜儀（北京溫分分析儀器技術開發(fā)有限公司）；BT125D電子天平（德國Sartorius集團）；SFY-03A型微量水分測定儀（淄博三合儀器有限公司）。

1.3 實驗步驟

將20g中間體5-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿維菌素加入三口燒瓶中，60mL乙酸異丙酯作為反應溶劑，同時加入氨化試劑七甲基二硅氮烷14.0g與催化劑A10.0g，攪拌升溫到70℃，保溫反應，HPLC檢測合格后，降溫到0℃以下，加入乙醇，緩慢加入硼氫化鈉。加完后保持溫度在0～5℃反應0.5h，保溫結束加入催化劑B及硼氫化鈉，繼續(xù)保溫0.5h，HPLC檢測合格后，加入30%冰乙酸終止反應，調(diào)pH值為3～4，然后用30%液堿調(diào)pH值為7～8，分液漏斗分相，水相用乙酸異丙酯萃取兩次，油相合并。加入適量苯甲酸，待其完全溶解后脫溶，得到淡黃色泡沫狀甲維鹽粗產(chǎn)品。中間控制及最終產(chǎn)品含量均由高壓液相色譜儀進行檢測[4]。

2 結果與討論

影響化學反應速度的因素主要有內(nèi)外兩種因素，內(nèi)因是反應物自身固有的性質(zhì)；外因則包括反應溫度，催化劑用量，反應物濃度3個主要因素。因反應物自身性質(zhì)是固有的，所以我們就3個外因進行探討，同時也應考慮了外因改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

2.1 提高反應溫度

反應溫度升高，反應分子獲得能量，使得一部分原來能量較低的分子也變成了活化分子，增加了活化分子的百分數(shù)，因此，反應物的有效碰撞次數(shù)增多，反應速率加大。另外，由于溫度升高，使分子運動速率加快，單位時間內(nèi)反應物分子碰撞次數(shù)增多，反應也會相應加快。采用不同反應溫度進行反應，實驗數(shù)據(jù)見表1。

表1 反應溫度對胺化反應速度及甲維鹽粗產(chǎn)品含量的影響Tab.1 Effect of reaction temperature on the rate of amination reaction and the content of emamectin benzoate

從表1可以看出，隨著反應溫度的增加，反應速度加快，但是在不同溫度下產(chǎn)品含量是不同的，當反應發(fā)生在85℃時，產(chǎn)品的含量有所降低，因此，反應溫度應控制在75～80℃之間。在此溫度范圍內(nèi)，不僅反應速度快，而且不影響產(chǎn)品質(zhì)量。

2.2 增加催化劑用量

催化劑能夠降低反應所需的能量，使更多的反應物分子成為活化分子，大大提高了單位體積內(nèi)反應物分子的百分數(shù)，從而成千上萬倍地增大了反應物速率。根據(jù)這個原則，我們按比例增加了催化劑的用量，數(shù)據(jù)見表2。

表2 催化劑A 用量對胺化反應速度及甲維鹽粗產(chǎn)品含量的影響Tab.2 Eeffect of the amount of catalyst A on the rate of amination reaction and the content of emamectin benzoate

從表2的數(shù)據(jù)可以看出，隨著催化劑用量的增加，反應速度加快，反應時間縮短。但當催化劑的用量增加超過60%以上時，反應時間減少程度變小。因此，適當增加催化劑的用量對加快反應速度有較明顯效果，但考慮到成本，催化劑的用量不宜增加太多，增加30%～40%比較合理。

2.3 減少反應溶劑量，以增加反應物濃度

當其它條件一定下，減少反應溶劑量相當于增加反應物濃度，也相當于增加了單位體積的活化分子的數(shù)目，從而增加了有效碰撞，反應速率增加，但活化分子百分數(shù)是不變的。

在底物及反應輔料不變的情況下，適當減少反應溶劑乙酸異丙酯的用量就等于增加了反應物的濃度，我們按比例適當?shù)販p少了乙酸異丙酯的用量，以便確定減少反應溶劑對反應速度的影響。

表3 反應溶劑量對胺化反應速度及甲維鹽粗產(chǎn)品含量的影響Tab.3 Effect of the amount of reaction solvent on the rate of amination reaction and the content of emamectin benzoate

從表3看出，隨著乙酸異丙酯用量的減少，反應時間確實縮短比較明顯，但是變化幅度較以上兩項小一些。

2.4 優(yōu)化條件驗證實驗

根據(jù)上述條件實驗的對比，我們知道提高反應溫度，反應速度提高明顯，而催化劑和輔料用量不必提高太多，因此，確定了本實驗的優(yōu)化條件，并進行驗證實驗，其結果如下：

實驗條件：實驗溫度75～80℃；催化劑A用量13～14g；乙酸異丙酯48mL。

表4 優(yōu)化條件復證數(shù)據(jù)Tab.4 Experiments with preferential conditions

通過表4可以看出，優(yōu)化條件驗證實驗平行性較好，反應時間縮短到了3.3h左右，產(chǎn)品含量達到了70.5%以上，并且含量波動很小。

3 結論

在甲維鹽合成過程中的甲胺化反應中，為了提高該反應的速度，加速整個化合物合成的進程，同時考慮到產(chǎn)品的單位成本，可以采取控制反應溫度在75～80℃之間，增加30%～40%催化劑A用量，以及降低反應溶劑20%的用量，這樣能有效地提高該反應的反應速度。

［1］孫娟，孟水強，劉幽良.甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽的產(chǎn)業(yè)史和發(fā)展前景［J］.世界農(nóng)藥，2010，32（1）：50-51.

［2］畢富春,徐鳳波.甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽研究概述［J］.農(nóng)藥科學與管理，2002，23（3）：31-33.

［3］樊其艷，張建林，劉友剛.一種改善其可加工性的甲維鹽的合成方法［J］.廣東化工，2010，（9）：49-50；54.

［4］畢富春,吳國旭.甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽高效液相色譜分析方法研究［J］.現(xiàn)代農(nóng)藥，2005，（8）：17-19.