預注射小劑量右美托咪定或怕瑞西布對瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏的影響

于 剛馮繼英*

（1 連云港市婦幼保健院麻醉科，江蘇 連云港 222000；2 連云港市第一人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 連云港222000）

預注射小劑量右美托咪定或怕瑞西布對瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏的影響

于 剛1馮繼英2*

（1 連云港市婦幼保健院麻醉科，江蘇 連云港 222000；2 連云港市第一人民醫(yī)院麻醉科，江蘇 連云港222000）

目的 觀察分別預注射小劑量右美托咪定、怕瑞西布對瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏的影響。方法 全身麻醉下行開腹子宮切除術患者60例，隨機均分為3組。對照組：麻醉前30min靜脈注射生理鹽水10mL（NS組）；實驗組：麻醉前30min靜脈注射右美托咪定0.5μg/kg（D組）或帕瑞昔布0.5mg/kg（P組）。3組患者均以3μg/L靶控輸注瑞芬太尼，靶控輸注丙泊酚（血漿靶濃度4mg/L）行麻醉誘導和維持。術后在麻醉恢復室（PACU）停留觀察2h，送返病房后患者行靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）。患者在PACU期間應用VAS疼痛評分法疼痛評分，若VAS評分≥4分或者患者要求鎮(zhèn)痛，靜脈給予嗎啡1～2mg。記錄VAS評分≥4分時間（從麻醉停藥后至第一次VAS評分≥4分的時間），第一次≥4分的VAS評分，靜脈注射嗎啡后VAS評分＜4分所需時間，PACU中嗎啡用量，術后15、30、45、60、90、120min VAS評分和不良反應發(fā)生情況。結果 與NS組比較，實驗組術后VAS評分≥4分時間延長，PACU中嗎啡用量減少，術后30、45、60、90、120min的VAS評分減少（P＜0.05）；P組和D組比較各觀察指標差異無統(tǒng)計學意義。結論 預先注射小劑量右美托咪定或怕瑞西布均可緩解瑞芬太尼麻醉后痛覺過敏，二者效果沒有統(tǒng)計學差異。

怕瑞西布；右美托咪定；瑞芬太尼；嗎啡；痛覺過敏

瑞芬太尼（remifentanil）是一種超短效阿片μ受體激動藥，該藥麻醉后患者易出現(xiàn)急性阿片耐受和痛覺過敏，臨床表現(xiàn)為急性且不易控制的劇烈疼痛，鎮(zhèn)痛所需阿片類藥物增加[1-3]。研究表明，靜脈預注射右美托咪定（dexmedetomidine）或怕瑞西布（parecoxib）均有抑制瑞芬太尼所誘發(fā)的痛覺過敏的作用[4，5]。本研究擬比較小劑量右美托咪定和怕瑞西布預防瑞芬太尼復合麻醉患者術后痛覺過敏的效果及不良反應，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇和分組

擇期行開腹子宮切除術患者60例，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，年齡（50±7.5）歲，體質量（53±9.6） kg。術前簽署患者知情同意書，并指導患者使用視覺模擬評分法（VAS）及患者自控鎮(zhèn)痛電子泵（YX-3B/E，上海怡新醫(yī)療設備有限責任公司），同時采用VAS評分判斷患者對疼痛的敏感程度。入選標準：無慢性疼痛病史，術前48h未使用過鎮(zhèn)痛藥或阿片類藥物，無藥物或酒精成癮，無精神疾病病史，肝、腎、肺功能未見異常，會使用靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）裝置。隨機分為3組（n=20）。對照組：麻醉前30min靜脈注射生理鹽水5mL（NS組）；實驗組：麻醉前30min靜脈注射右美托咪定0.5μg/kg（D組）或怕瑞西布0.5mg/kg（P組）。

表1 3組患者丙泊酚用量和PACU中觀察指標比較（）

表1 3組患者丙泊酚用量和PACU中觀察指標比較（）

注：與NS組比較，aP＜0.05

組別例數(shù)丙泊酚用量/mgVAS評分≥4分時間/minVAS評分＜4分時間/minPACU中靜脈嗎啡總用量/mg NS20562±4615.8±8.565.7±3.5312±3.88 D 20437±53 a25.4±9.35 a3.6±2.34 a5±2.43 a P 20435±58a26.5±7.55a3.5±2.48 a5±2.78a

表2 3組患者術后各觀察時間點VAS評分比較（）

表2 3組患者術后各觀察時間點VAS評分比較（）

注：3組比較：aP＞0.05；與NS組比較：bP＜0.05；K組與P組比較，cP＞0.05

組別例數(shù)術后15 min術后30 min術后45 min術后60 min術后90 min術后120 min NS202.2±1.655.8±2.154.5±1.543.5±2.143.2±1.862.5±1.24 D 202.3±1.58 ac2.2±1.32 bc2.8±1.34 bc2.2±1.53 bc2.2±1.28 bc1.5±0.84 bc P 202.4±1.52 ac2.3±1.14 bc2.4±1.22 bc2.3±1.05 bc2.1±1.75 bc1.4±0.57 bc

1.2 麻醉與監(jiān)測

所有患者未用術前藥。患者入室后常規(guī)監(jiān)測，記錄患者在安靜狀態(tài)下心率（HR）、血壓、脈搏血氧飽和度、呼氣末CO2分壓的2個最低值，以平均值為其基礎值。麻醉誘導前30min對照組由靜脈給予生理鹽水5mL；實驗組靜脈注射右美托咪定（批號：11031034，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）0.5μg/kg或帕瑞昔布（批號：A07P5，Pharmacia公司，英國）0.5mg/kg，面罩吸純氧3min后開始麻醉誘導。3組均以血漿靶濃度3μg/L-1靶控輸注瑞芬太尼（批號：091115，湖北宜昌人福藥業(yè)有限責任公司），靶控輸注丙泊酚（propofol，血漿靶濃度4mg/L），待患者意識消失后靜脈注射順阿曲庫銨（cisatracurium）0.2mg/kg，氣管插管后機械通氣，吸人氣體O2：空氣＝1:1（V/V），潮氣量8～10mL/kg，呼吸頻率12次/min，維持呼氣末CO2分壓35～45mmHg（1kPa=7.5mmHg）。術中調節(jié)丙泊酚血漿靶濃度，維持血液動力學參數(shù)波動范圍不超過基礎值的20%。若收縮壓高于基礎值的20%或發(fā)生體動反應，則以1mg/kg追加丙泊酚，若收縮壓＜80mmHg或平均動脈壓＜60mmHg，則以血漿靶濃度0.5mg/L遞減丙泊酚，必要時靜脈注射麻黃堿（ephedrine）5mg，心率過慢（＜45次/min）靜脈注射阿托品（atropine）0.5mg。術中酌情追加順阿曲庫銨，每次追加5～10mg。縫皮結束時停止輸注瑞芬太尼和丙泊酚，手術結束時靜脈注射新斯的明（neostigmine）2mg、阿托品1mg。當患者能抬頭5s、呼之睜眼和自主呼吸頻率＞12次/min時拔出氣管導管，送往麻醉恢復室（PACU）。

患者在PACU觀察時間為2h。采用VAS評價疼痛程度（無痛為0分，劇痛為10分），第1 h內每15min評分1次，第2h每30min評分1次。當VAS評分≥4分或患者呼痛時，靜脈注射嗎啡2mg，5min后可重復，直至VAS評分＜4分。在PACU停留2h、VAS評分＜4且麻醉后恢復評分＞9時，啟動PCIA裝置，進行患者自控靜脈鎮(zhèn)痛，送返病房。PCIA泵中含0.5g/L嗎啡100 mL，背景輸注速率1mL/h，PCA 2mL，鎖定時間10min，若術后48h內用完，則再配制一個PCIA裝置，配方及設定與第1個相同。

1.3 觀察指標

記錄麻醉期間（從麻醉誘導開始至縫皮結束）丙泊酚用量，拔管時間（縫皮結束至拔除氣管導管的時間），麻醉蘇醒期的不良事件（包括煩躁、惡心、嘔吐、喉痙攣和呼吸抑制）VAS評分≥4分時間（從麻醉停藥到術后第1次VAS評分≥4分的時間），第1次≥4分的VAS評分，VAS評分＜4分時間（PACU中注射嗎啡后VAS評分降到＜4分所需的時間），術后2hPACU中各觀察時間點VAS評分以及靜脈嗎啡總用量。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用單因素方差分析、等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

三組患者一般情況及術前VAS評分、手術時間、麻醉時間及拔管時間差異均無統(tǒng)計學意義。與NS組比較，D組與P組術中丙泊酚用量明顯減少（P＜0.05）。三組患者術后第1次≥4分的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與NS組比較，D組與P組第一次出現(xiàn)VAS評分≥4分時間延長，靜脈注射嗎啡后VAS評分＜4分所需時間短，PACU中靜脈嗎啡總用量少（P＜0.05）；D組與P組比較差異無統(tǒng)計學意義（表1）。術后15min 3組的VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；與NS組比較，術后30、45、60、90、120 min D組與P組VAS評分減少（P＜0.05），D組與P組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。三組患者，麻醉蘇醒期的不良事件（包括煩躁、惡心、嘔吐、喉痙攣和呼吸抑制等）差異無統(tǒng)計學意義。

3 討 論

由于瑞芬太尼由體內非特異性酯酶代謝，消除半衰期為3～5min，時量相關半衰期為3～4min，其代謝物為無生物活性的瑞芬太尼酸，停用后鎮(zhèn)痛作用消失迅速?；颊咴谔K醒后會很快出現(xiàn)劇烈疼痛，且術后阿片類鎮(zhèn)痛藥物用量增加。這種不良反應除手術傷害刺激外，還與瑞芬太尼所誘導的急性阿片耐受和痛覺過敏有關[3-6]。其機制可能為，瑞芬太尼可以上調環(huán)磷腺苷（cAMP）通路，大量激活NMDA受體，促進炎性介質級聯(lián)反應，提高神經元的興奮性，使得疼痛中樞敏化。

右美托咪定是高效和高選擇性的α2腎上腺素受體激動藥，為美托咪定的活性異構體。主要作用于中樞和外周神經系統(tǒng)，產生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抑制交感神經興奮作用[7]。在本實驗中，D組患者術后鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于對照組，其機制可能為，右美托咪定可以抑制NMDA受體突出后電位，使其興奮性降低，從而抑制A和C初級纖維介導的突觸傳遞，患者切口傷害性刺激信號傳入減少；通過興奮突觸前和突觸后α2受體，產生負反饋調節(jié)，引起神經細胞膜的超極化，抑制痛覺神經元的興奮性；作用于藍斑、下行延髓-脊髓去甲腎上腺素能通路，抑制傷害性炎性遞質的傳遞。中樞痛覺過敏與炎性介質及其所介導的炎性免疫應答關系密切[8，9]。研究表明，右旋美托咪啶能夠通過中樞交感神經系統(tǒng)和副交感神經系統(tǒng)的相互作用，抑制炎性因子如TNF-α，IL-1和IL-6的表達，發(fā)揮抗炎作用[10]。這些都可能是右美托咪定對抗瑞芬太尼所誘導痛覺過敏的機制。

手術創(chuàng)傷可誘導環(huán)氧化酶-2（COX-2）表達，使前列腺素E合成釋放增加，激活外周傷害感受器的前列腺E受體，導致神經元疼痛閾值降低；同時COX-2自身也可作用于外周傷害感受器使其對隨后的刺激敏感性增加，引發(fā)痛覺過敏。在本實驗中，P組患者麻醉前應用帕瑞昔布進行超前鎮(zhèn)痛，患者術后鎮(zhèn)痛效果與N組比較明顯提高，結果與文獻報道一致[10]。其機制可能為帕瑞昔布是高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布的前體藥物，靜脈注射后迅速轉化成伐地昔布，可抑制外周COX-2表達，減少外周前列腺素合成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛抗炎作用；同時可抑制中樞COX-2表達，抑制中樞前列腺素合成而抑制疼痛超敏，發(fā)揮外周、中樞雙重鎮(zhèn)痛優(yōu)勢。

本研究結果顯示，預先注射氯胺酮或右美托咪定均可對瑞芬太尼麻醉患者術后蘇醒期發(fā)生痛覺過敏起到一定的預防作用，且不增加患者不良反應的發(fā)生。兩種藥物效果比較沒有統(tǒng)計學差異。

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The Influence of Pretreated Dexmedetomidine or Parecoxib on Hyperalgesia After Remifentanil Anesthesia

YU Gang1, Feng Ji-ying2*
（1 Department of Anesthesiology, Lianyungang Maternity and Child Care Hospital, Lianyungang 222000, China; 2 Department of Anesthesiology, Lianyungang First People's Hospital, Lianyungang 222000, China）

Objective To investigate the influence of pretreated dexmedetomidine or parecoxib on hyperalgesia after remifentanil anesthesia. Methods Sixty ASA ⅠorⅡfemale patients undergoing elective abdominal hysterectomy with general anesthesia were included in this prospective, double-blind, randomized study. The patients were randomly divided into 3 groups. Control group: the patients pretreated Sodium Chloride 10mL（group NS） before anesthesia 30 min; experimental group: the patients pretreated or dexmedetomidine 0.5μg/kg（group D）or parecoxib 0.5mg/kg（group P）before anesthesia 30 min. Anesthnia was induced and maintained with IV infusion of remifentail at target plasma concentration 3μg/L and propofol at target plasma concentration 4mg/L.Tracheal catheter intubation was facilitated with cisatracurium besilate 0.2mg/kg. The patients were mechanically ventilated（Vt 8～12mL/kg, RR 12bpm, O2: air 1∶1）, PETCO2was maintained at 35～45mmHg. The patients were placed in PACU for 2 h after operation and then transported to the ward. All patients

PCIA with morphine（concentration 1mg/mL, backgroud infusion 2mL/h, bolus dose 2mL, lockout time 10min）after operation. Morphine 2mg was given if patients VAS≥4, 5 min later could repeat until the patients VAS＜4. The following events were recorded: ①the total amount of propofol consumed during anesthesia; ②the time between the end of operation to the patients first VAS ≥4; ③the score of the patients first VAS≥4; ④the time between the administration of morphine to VAS ＜4; ⑤the total amount of morphine consumed during 2h stay in PACU; ⑥the VAS score recorded at the time15, 30, 45, 60, 90, 120min after operation and ⑦the incidence of adverse effects. Results Compare with group NS , in groupD and groupP, the time between the end of operation to the patients first VAS≥4 were prolonged（P＜0.05）, the score of the patients at the time of 30, 45, 60, 90, 120 min after operation were low（P＜0.05）, the morphine consumption were decreased（P＜0.05）during 2h stay in PACU; there is not statistical difference of effects between dexmedetomidine and parecoxib on hyperalgesia after remifentanil anesthesia. Conclusion The pretreating either dexmedetomidine or parecoxib to prevent hyperalgesia were effective after remifentanil anesthesia and the effects have not statistical difference.

Parecoxib; Dexmedetomidine; Remifentanil; Morphine; Hyperalgesia

R614

B

1671-8194（2013）33-0038-03

*通訊作者