副黏病毒V蛋白阻斷干擾素信號通路的分子機(jī)制研究進(jìn)展

傅 強(qiáng)，仇旭升，陳素娟，彭大新，丁 鏟

（1.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海200241；2.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，揚(yáng)州225009）

副黏病毒科（Paramyxoviridae）包括了很多重要的、廣泛存在的對人和動(dòng)物致病的病毒，包括麻疹病毒（Measles virus)，呼吸道合胞體病毒（Human respiratory syncytial virus）， 仙 臺 病 毒（Sendai virus）， 腮 腺 炎 病 毒（Mumps virus），亨德拉病毒（Hendra virus），尼帕病毒（Nipah virus）以及對畜牧業(yè)生產(chǎn)有巨大影響的新城疫病毒（Newcastle disease virus）和牛瘟病毒（Rinderpest virus）。副黏病毒科分為兩個(gè)亞科，副黏病毒亞科（Paramyxovirinae）和肺病毒亞科（Pneumovirinae）。副黏病毒亞科又分為五個(gè)屬，除了較早劃分出來的呼吸道病毒屬（Respirovirus），腮腺炎病毒屬（Rubulavirus）和麻疹病毒屬（Morbillivirus），新增了禽腮腺炎病毒屬（Avulavirus）和亨尼帕病毒屬(Henipavirus)[1]。

曾經(jīng)將新城疫病毒及其他禽副黏病毒劃分為腮腺炎病毒，主要因?yàn)榍莞别げ《净蚪M具有腮腺炎病毒科的特征，即缺少C蛋白的閱讀框和間隔序列不保守。但是新城疫病毒的P基因及其RNA編輯機(jī)制不同于腮腺炎病毒，卻與呼吸道病毒屬和麻疹病毒屬相似。因此，2002年ICTV將所有禽副黏病毒劃分為一個(gè)新的屬——禽腮腺炎病毒屬[2]。副黏病毒為單鏈負(fù)股RNA病毒，編碼的病毒蛋白包括囊膜表面的糖蛋白（fusion glycoprotein，F(xiàn) 和 (haemagglutinin neuraminidase protein，HN，HN）， 核 蛋 白（nucleocapsid protein，NP）， 基質(zhì)蛋白（matrixprotein， M）以及病毒RNA依賴的RNA聚合酶的亞基蛋白（RNA-dependent RNA polymerase，L)、磷蛋白（phosphate protein，P）。此外，副黏病毒能夠通過RNA編輯機(jī)制，由P基因額外編碼多種非結(jié)構(gòu)蛋白，一般命名為V蛋白或C蛋白，有的病毒也命名為W，X or Y[3-5]。最新研究表明，這類非結(jié)構(gòu)蛋白，尤其V蛋白，具有很強(qiáng)的干擾素拮抗功能[6]。

干擾素（Interferon, IFN）是一整套能夠調(diào)節(jié)多種生物反應(yīng)的細(xì)胞因子，其調(diào)控范圍包括免疫調(diào)節(jié)，先天性抗微生物反應(yīng)，獲得性免疫的增強(qiáng)以及腫瘤抑制等多個(gè)方面。動(dòng)物病毒的感染能夠誘導(dǎo)機(jī)體IFN的產(chǎn)生，而IFN的表達(dá)誘導(dǎo)了機(jī)體的抗病毒作用。甚至，病毒在進(jìn)入宿主細(xì)胞開始轉(zhuǎn)錄之前可能就已經(jīng)受到了抑制。IFN誘導(dǎo)表達(dá)的下游蛋白既能夠調(diào)節(jié)單個(gè)細(xì)胞抗病毒機(jī)制，也參與調(diào)節(jié)整個(gè)機(jī)體的免疫機(jī)制[7,8]。例如，PKR激酶能夠磷酸化蛋白合成起始 因 子 eIF-2 (protein synthesis initiation factor)， 從而下調(diào)細(xì)胞內(nèi)mRNA的翻譯水平；2'，5' -OAS和RNase L核酶能夠識別和降解病毒RNA；Mx蛋白家族的GTPase可能作用于病毒核蛋白，并且能夠抑制病毒RNA合成；IFN還誘導(dǎo)NO合成酶（iNOS2）和MHC I類分子和II類分子，這些對于整個(gè)機(jī)體的抗感染免疫都有著重要的作用[9]。

Ⅰ型IFN誘導(dǎo)的抗病毒蛋白基因的活化與表達(dá)是宿主細(xì)胞抵抗病毒入侵的第一道防線[10]。盡管IFN信號對病毒有抑制作用，副黏病毒仍然利用一系列非結(jié)構(gòu)蛋白的拮抗干擾素，在IFN系統(tǒng)健全的宿主中復(fù)制增殖，甚至導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病或死亡。近期研究的副黏病毒IFN逃避機(jī)制揭示了其非結(jié)構(gòu)蛋白直接靶向IFN下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的STAT元件的獨(dú)特能力。盡管針對的靶蛋白相似，副黏病毒非結(jié)構(gòu)蛋白對STAT的拮抗機(jī)制具有多樣性。

1 干擾素信號通路

干擾素家族（IFN）包括Ⅰ型干擾素（IFN-α，IFN-β）和Ⅱ型干擾素（IFN-γ）。Ⅰ型IFN與宿主細(xì)胞抑制病毒復(fù)制的能力有關(guān)，這種抗病毒活性的產(chǎn)生是IFN誘導(dǎo)的細(xì)胞基因表達(dá)水平改變的結(jié)果。細(xì)胞在IFN信號的刺激下進(jìn)入“抗病毒狀態(tài)”，這是一個(gè)多種IFN激活基因被活化，轉(zhuǎn)錄mRNA及蛋白合成的過程，而這些IFN激活基因產(chǎn)物的多樣性對抑制各種病毒家族的感染具有較大作用。

病毒感染導(dǎo)致的急性反應(yīng)引起Ⅰ型IFN的快速轉(zhuǎn)錄激活，以人源IFN-β基因?yàn)榈湫汀FN是在模式識別受體識別各類病毒復(fù)制過程中的中間產(chǎn)物后介導(dǎo)產(chǎn)生的，如MDA-5識別dsRNA以及Toll樣受體（TLR）識別病毒DNA等[11]。在受到上述信號刺激后，絲/蘇氨酸激酶立即激活效應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子:IRF-3（interferon regulatory factor 3）、AP1（ATF2/c-Jun）以及NF-κB。這些因子迅速運(yùn)動(dòng)到IFN-β增強(qiáng)子附近，從而募集一系列的能重塑染色質(zhì)的增強(qiáng)子和使RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄共激活因子[12]。

新合成的IFN-β是由最先感染的細(xì)胞分泌的，隨后IFN-β直接結(jié)合到鄰近細(xì)胞表面的I型干擾素受體傳遞信號。與IFN-β結(jié)合后，跨膜受體的細(xì)胞質(zhì)部分被Janus家族酪氨酸激酶磷酸化，募集STAT2與之結(jié)合。隨后，STAT2被磷酸化，隨后募集STAT1，導(dǎo)致其發(fā)生酪氨酸磷酸化[13]。兩種STAT通過SRC同源2結(jié)構(gòu)域-磷酸酪氨酸相互作用，形成異源二聚體，并與IRF9形成異源三聚復(fù)合體-ISGF3（IFN激活基因因子3）后入核[14]。ISGF3在核內(nèi)迅速蓄積，并結(jié)合到IFN-α/β激活基因啟動(dòng)子上保守的IFN激活反應(yīng)元件（ISRE）序列上，大幅增強(qiáng)IFN調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄效率。此外，IRF7是ISG的一個(gè)靶蛋白，能夠與IRF3結(jié)合誘導(dǎo)大量的IFN-α基因的表達(dá)擴(kuò)大IFN反應(yīng)。

圖1 干擾素信號通路示意圖Fig.1 Schematic of IFN signaling by the JAK-STAT pathway

2 副黏病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白

根據(jù)RNA編輯原理，額外的鳥嘌呤（G）插入到副黏病毒P蛋白mRNA中的特定序列后引起了閱讀框+1或+2位移，從而導(dǎo)致了V等非結(jié)構(gòu)蛋白的表達(dá)[15]。由于RNA編輯機(jī)制的特性，副黏病毒P和V蛋白的N端相同而C端不同。副黏病毒V蛋白在其C端都含有一段保守的半胱氨酸富集區(qū)[15]，稱 為 C 端 結(jié) 構(gòu) 域（C-terminal domain of V protein,CTD）。在副黏病毒之間，這段V蛋白的半胱氨酸富集區(qū)同源性高達(dá)50%，包含7個(gè)保守的半胱氨酸殘基。這個(gè)結(jié)構(gòu)域使V蛋白能夠結(jié)合兩個(gè)鋅原子，與其他真核生物鋅結(jié)合蛋白相似。有趣的是，盡管結(jié)構(gòu)相似，目前并沒有發(fā)現(xiàn)與V蛋白功能相近的真核蛋白，且CTD內(nèi)半胱氨酸殘基之間的氨基酸間隔與所有已知的真核生物鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域（包括RING，PHD或LIM基序）不同[16]。一般認(rèn)為，這一區(qū)域與副黏病毒的宿主逃避機(jī)制相關(guān)，但是不同種屬的V蛋白表現(xiàn)出明顯不同的STAT抑制機(jī)制。

2.1 腮腺炎病毒V蛋白 STAT泛素連接酶STAT蛋白通過可逆的翻譯后修飾，即磷酸化和去磷酸化反應(yīng)，循環(huán)于靜默與活化狀態(tài)之間[17]。STAT1和STAT2的半衰期一般長達(dá)幾天[11,18,19]，但是在感染腮腺炎病毒科病毒或是表達(dá)腮腺炎病毒V蛋白后，其半衰期大大縮短。在模式病毒感染實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)細(xì)胞感染猴副流感病毒SV5后，或是轉(zhuǎn)染表達(dá)SV5 V蛋白的質(zhì)粒后，細(xì)胞內(nèi)的STAT蛋白蓄積量大幅下降。其他各種腮腺炎病毒的V蛋白也都具有相似的降解STAT的特性[20]。蛋白酶體的化學(xué)抑制劑能夠抑制腮腺炎病毒V蛋白對STAT的降解作用[21]。另外，腮腺炎病毒V蛋白的表達(dá)能夠特異誘導(dǎo)STAT的多聚泛素化。體外實(shí)驗(yàn)表明，細(xì)菌表達(dá)的SV5和HPIV2 V蛋白催化泛素轉(zhuǎn)移的反應(yīng)需要ATP，泛素活化酶（E1）和泛素偶聯(lián)酶（E2）。V蛋白這種固有的酶活性與泛素連接酶（E3）的特性相似，但是在體外實(shí)驗(yàn)中沒有能夠復(fù)制出這種反應(yīng)，因?yàn)樗哂械孜镆蕾囆裕话l(fā)生單個(gè)泛素的轉(zhuǎn)運(yùn)而不是產(chǎn)生一條多聚泛素鏈[22]。在表達(dá)V蛋白的完整細(xì)胞中，STAT的多聚泛素化會導(dǎo)致其蛋白酶體依賴的蛋白降解。

2.2 亨尼帕病毒屬的病毒V蛋白 STAT在細(xì)胞漿大分子復(fù)合體中蓄積亨德拉病毒和尼帕病毒的V蛋白也靶向作用于STAT1和STAT2從而拮抗IFN反應(yīng)。不同的是，亨尼帕病毒屬的病毒V蛋白并不能導(dǎo)致STAT降解，而是導(dǎo)致其在細(xì)胞漿大分子復(fù)合體中蓄積[11]。這種復(fù)合體的形成阻斷了IFN誘導(dǎo)產(chǎn)生的STAT酪氨酸磷酸化[23]。

除了能夠結(jié)合STAT1和STAT2，亨尼帕病毒屬的病毒V蛋白能夠利用染色體區(qū)維持蛋白1（CRM1）依賴的核輸出信號在胞核胞漿間穿梭。這種穿梭不僅影響了V蛋白的亞細(xì)胞分布，同時(shí)還改變了STAT1的分布狀況。STAT1通常分布于正常細(xì)胞的胞漿和胞核內(nèi)，亨尼帕病毒屬的病毒V蛋白的表達(dá)可以使STAT1限制在細(xì)胞質(zhì)中不能入核[11,23]。意外的是，盡管亨尼帕病毒屬的病毒V蛋白的半胱氨酸富集的CTD氨基酸序列與其他副黏病毒高度同源，但是它與IFN信號抑制的關(guān)系不大。

尼帕病毒V蛋白結(jié)合STAT1的區(qū)域已經(jīng)確定。尼帕病毒V蛋白只與STAT1結(jié)合而不與STAT3結(jié)合，而且只與形成STAT1-STAT2異源二聚體的STAT1結(jié)合[24]。該結(jié)果表明，包含連接結(jié)構(gòu)域和SH2結(jié)構(gòu)域的STAT1片段是亨尼帕病毒屬的病毒V蛋白作用的靶位，這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域?qū)τ赟TAT的活化，二聚體的形成以及DNA的結(jié)合都很重要。

2.3 麻疹病毒V蛋白抑制STAT的核遷移麻疹病毒，屬于麻疹病毒屬，編碼的V蛋白與腮腺炎病毒和亨尼帕病毒截然不同，氨基酸序列的總的同源性僅為20%。盡管差異很大，麻疹病毒V蛋白也能有效的抑制IFN信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但作用機(jī)制與腮腺炎病毒或亨尼帕病毒的V蛋白完全不同[25]。麻疹病毒V蛋白的表達(dá)可以有效抑制IFN-α/β和IFN-γ誘導(dǎo)產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄信號。麻疹病毒 V蛋白并不降解STAT也不抑制STAT酪氨酸磷酸化，但是可以有效阻礙STAT1和STAT2入核。不同于亨尼帕病毒，麻疹病毒V蛋白不在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)之間穿梭，因此也就不改變STAT1的分布模式。

麻疹病毒感染的細(xì)胞能阻止STAT入核，并且出現(xiàn)細(xì)胞STAT蛋白大范圍的重新分布。在麻疹病毒感染的細(xì)胞中，一部分的STAT1和STAT2被重新分布到胞漿中蓄積[25]。許多病毒都有類似的這種細(xì)胞內(nèi)聚集，包括腮腺炎病毒，其感染細(xì)胞中的STAT2濃縮成胞質(zhì)小體。可以推測，這些小體代表著病毒復(fù)制或組裝的細(xì)胞內(nèi)位點(diǎn)，可能暗示STAT會在麻疹病毒復(fù)制中有所作用。

2.4 呼吸道病毒V蛋白和C蛋白 抑制STAT1和STAT2磷酸化仙臺病毒是研究的最多的呼吸道病毒，也具有逃逸宿主IFN反應(yīng)的機(jī)制。和其他副黏病毒一樣，仙臺病毒具有編碼多種蛋白的多順反子P/V閱讀框，通過不同位置的翻譯起始位點(diǎn)編碼了一套C蛋白（C,C',Y1和Y2）。對V蛋白缺失的重組病毒的研究表明，仙臺病毒V蛋白在感染動(dòng)物后致病中發(fā)揮作用，但其確切功能還不得而知。4種仙臺病毒C蛋白都能阻斷IFN信號。C蛋白IFN逃逸功能的研究已經(jīng)陸續(xù)開展，其多種功能已有文獻(xiàn)報(bào)道。C蛋白可以結(jié)合STAT1，誘導(dǎo)STAT1轉(zhuǎn)移到一種大分子復(fù)[11-26]。還有研究報(bào)道C蛋白可以抑制STAT1以及STAT2酪氨酸的磷酸化。C蛋白可以延遲STAT1酪氨酸的磷酸化，削弱STAT1的絲氨酸磷酸化。值得注意的是，有些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明C蛋白可以引起單個(gè)泛素的連接以及某些鼠源細(xì)胞系STAT1蛋白的降解，而伴隨的是STAT1酪氨酸磷酸化水平升高[27,28]。C蛋白影響IFN反應(yīng)的機(jī)制基礎(chǔ)有待深入研究，以闡明其在宿主逃避機(jī)制中的作用。

2.5 新城疫病毒V蛋白 降解STAT1新城疫病毒V蛋白的干擾素拮抗機(jī)制尚不清楚，鑒于以前也被劃分為腮腺炎病毒屬，推測其具有類似于腮腺炎病毒屬的V蛋白依賴的IFN信號逃逸機(jī)制[29]。NDV V蛋白的研究開始的比較晚，但目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明V蛋白也具有干擾素拮抗作用。Mebatsion等[30]利用反向遺傳技術(shù)獲得兩株V蛋白缺失毒株，與母本毒株相比，一株缺失6 nt的RNA編輯位點(diǎn)，另一株不表達(dá)V蛋白C端結(jié)構(gòu)域。兩株重組病毒在細(xì)胞上的生長受到明顯的抑制，連續(xù)傳代后也不能在9-11日齡的雞胚中生長。Huang等[31]人的研究也獲得了相似的結(jié)果，V蛋白缺失株在DF1細(xì)胞上生長受到抑制，只有在Ⅰ型IFN系統(tǒng)缺失的Vero細(xì)胞上，缺失株的生長狀況才與母本毒株相近。該研究還顯示，NDV V蛋白能導(dǎo)致感染細(xì)胞中STAT1發(fā)生降解，故推測V蛋白可能通過引起IFN信號通路中STAT1的蛋白酶體降解從而拮抗IFN系統(tǒng)，其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

副黏病毒依賴V蛋白的IFN逃避機(jī)制有所不同，但都靶向STAT蛋白?？梢灶A(yù)見，新的副黏病毒以及它們IFN逃逸特性的發(fā)現(xiàn)將揭示新的STAT蛋白拮抗機(jī)制，也會揭示STAT新的功能?，F(xiàn)有研究表明副黏病毒V蛋白可以通過與IFN信號通路中STAT蛋白的相互作用進(jìn)行免疫逃逸，但是其確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。副黏病毒V蛋白的功能研究將會給病毒感染及腫瘤治療提供新的思路，同時(shí)為深入研究副黏病毒與宿主細(xì)胞相互作用機(jī)制奠定良好基礎(chǔ)。

[1]Lamb R A, Kolakofsky D.Fundamental virology [M].4th ed.Philadelphia： Lippincott Williams & Wilkins, 2002.

[2]Olav de Leeuw, Peeters B.Complete nucleotide sequence of Newcastle disease virus： evidence for the existence of a new genus within the subfamily Paramyxovirinae [J].J Gen Virol, 1999, 809(pt1)：131-136.

[3]Cattaneo R, Kaelin K, Baczko K,et al.Measles virus editing provides an additional cysteine-rich protein [J].Cell, 1989, 56(5)： 759-64.

[4]Hausmann S, Garcin D, Morel A S,et al.Two nucleotides immediately upstream of the essential A6G3 slippery sequence modulate the pattern of G insertions during Sendai virus mRNA editing [J].J Virol, 1999, 73(1)：343-351.

[5]Horvath C M.Silencing STATs： lessons from paramyxovirus interferon evasion [J].Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15(2-3)： 117-127.

[6]Horvath C M.Weapons of STAT destruction.Interferon evasion by paramyxovirus V protein [J].Eur J Biochem,2004, 271(23-24)： 4621-4628.

[7]Samuel C E.Antiviral actions of interferons [J].Clin Microbiol Rev, 2001, 14(4)： 778-809, table of contents.

[8]Bourgeade M F, Chany C, Merigan T C.Type I and type II interferons： differential antiviral actions in transformed cells [J].J Gen Virol, 1980, 46(2)： 449-454.

[9]Samuel C E.Antiviral actions of interferons [J].Clin Microbiol Rev, 2001, 14(4)： 778-809.

[10]鄧書 , 楊發(fā)龍 , 岳華 .副黏病毒 V 蛋白抗干擾素作用的研究進(jìn)展 [J].動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展 , 2008, 29(4)： 56-59.

[11]Goodbourn S, Didcock L, Randall R E.Interferons： cell signalling, immune modulation, antiviral responses and virus countermeasures [J].J Gen Virol, 2000, 81 (Pt 10)：2341-2364.

[12]Munshi N, Yie J, Merika M,et al.The IFN-beta enhancer： A paradigm for understanding activation and repression of inducible gene expression [J].Cold Spring Harb Sym, 1999, 64：149-159.

[13]Li X X, Leung S, Kerr I M,et al.Functional subdomains of STAT2 required for preassociation with the alpha interferon receptor and for signaling [J].Mol Cell Biol,1997, 17(4)： 2048-2056.

[14]Lau J F, Horvath C M.Mechanisms of type 1 interferon cell signaling and STAT-mediated transcriptional responses [J].Mt Sinai J Med, 2002, 69(3)： 156-168.

[15]Paterson R G, Leser G P, Shaughnessy M A,et al.The Paramyxovirus Sv5 V-Protein Binds 2 Atoms of Zinc and Is a Structural Component of Virions [J].Virology, 1995,208(1)： 121-131.

[16]Capili A D, Schultz D C, Rauscher F J,et al.Solution structure of the PHD domain from the KAP-1 corepressor： structural determinants for PHD, RING and LIM zinc-binding domains [J].Embo J, 2001, 20(1-2)：165-177.

[17]Ten Hoeve J, Ibarra-Sanchez M D, FU Y B,et al.Identification of a nuclear Stat1 protein tyrosine phosphatase [J].Mol Cell Biol, 2002, 22(16)： 5662-5668.

[18]Haspel R L, Saldittgeorgieff M, Darnell J E.The rapid inactivation of nuclear tyrosine phosphorylated Stat1 depends upon a protein tyrosine phosphatase [J].Embo J,1996, 15(22)： 6262-6268.

[19]Lee C K, Bluyssen H A , Levy D E.Regulation of interferon-alpha responsiveness by the duration of Janus kinase activity [J].J Biol Chem, 1997, 272(35)： 21872-21877.

[20]Didcock L, Young D F, Goodbourn S,et al.The V protein of simian virus 5 inhibits interferon signalling by targeting STAT1 for proteasome-mediated degradation[J].J Virol, 1999, 73(12)： 9928-9933.

[21]Parisien J P, Lau J F, Rodriguez J J,et al.The V protein of human parainfluenza virus 2 antagonizes type 1 interferon responses by destabilizing signal transducer and activator of transcription 2 [J].Virology, 2001, 283(2)：230-239.

[22]Ulane C M, Horvath C M.Paramyxoviruses SV5 and HPIV2 assemble STAT protein ubiquitin ligase complexes from cellular components [J].Virology, 2002, 304(2)：160-166.

[23]Rodriguez J J, Parisien J P, Horvath C M.Nipah virus V protein evades alpha and gamma interferons by preventing STAT1 and STAT2 activation and nuclear accumulation[J].J Virol, 2002, 76(22)： 11476-11483.

[24]Horvath C M.Weapons of STAT destruction - Interferon evasion by paramyxovirus V proteins [J].Eur J Biochem,2004, 271(23-24)： 4621-4628.

[25]Palosaari H, Parisien J P, Rodriguez J J,et al.STAT protein interference and suppression of cytokine signal transduction by measles virus V protein [J].J Virol, 2003,77(13)： 7635-7644.

[26]Takeuchi K, Komatsu T, Yokoo J,et al.Sendai virus C protein physically associates with Stat1 [J].Genes Cells,2001, 6(6)： 545-557.

[27]Garcin D, Marq J B, Goodbourn S,et al.The aminoterminal extensions of the longer Sendai virus C proteins modulate pY701-Stat1 and bulk Stat1 levels independently of interferon signaling [J].J Virol, 2003,77(4)： 2321-2329.

[28]Garcin D, Marq J B, Strahle L,et al.All four Sendai Virus C proteins bind Stat1, but only the larger forms also induce its mono-ubiquitination and degradation [J].Virology, 2002, 295(2)： 256-265.

[29]Park M S, Shaw M L, Munoz-jordan J,et al.Newcastle disease virus (NDV)-based assay demonstrates interferon-antagonist activity for the NDV V protein and the Nipah virus V, W, and C proteins [J].J Virol, 2003,77(2)： 1501-1511.

[30]Mebatsion T, Verstegen S, De Vaan L T,et al.A recombinant Newcastle disease virus with lowlevel V protein expression is immunogenic and lacks pathogenicity for chicken embryos [J].J Virol, 2001,75(1)： 420-428.

[31]Huang Z H, Krishnamurthy S, Panda A,et al.Newcastle disease virus V protein is associated with viral pathogenesis and functions as an alpha interferon antagonist [J].J Virol, 2003, 77(16)： 8676-8685.