經(jīng)肝動脈化療栓塞與射頻消融和無水乙醇注入對大肝癌的療效評價及預(yù)后分析

孟慶雯，李勇，胡寶山，邵培堅(jiān)，占美曉，趙巖，黃建文，何旭，陸驪工

原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC）是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。大多數(shù)患者就診時已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會，所以肝動脈化療栓塞（TACE）、局部消融等介入治療成為首選。大肝癌（腫瘤直徑≥5 cm）由于自身的特殊性，就診時大多已發(fā)生壓迫或侵犯管道系統(tǒng)，手術(shù)切除的難度較大等［1］，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。當(dāng)前針對大肝癌的治療手段，主要有TACE、射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、肝內(nèi)無水乙醇注入術(shù)（PEI）等。已有報(bào)道顯示TACE聯(lián)合RFA、或PEI、或MWA能提高療效［2-4］。我們回顧性分析了92例大肝癌患者采用不同治療方式后的臨床效果、生存時間及預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 病例基本情況

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)均需具備下列條件：①診斷為HCC，且腫瘤直徑大于5 cm；②肝功能Child-Pugh A或B級；③入組后只單獨(dú)或聯(lián)合接受TACE、RFA、PEI 3種介入治療方式；④病歷及隨訪資料完整。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)具下列之一者：①入組后接受過除TACE、RFA、PEI 3種治療方式外的其他治療措施；②有門脈主干癌栓。

2006年1月—2010年12月納入原發(fā)性大HCC患者92例。78例病理確診為HCC，14例結(jié)合患者病史、體征、AFP及影像學(xué)檢查作出臨床診斷。其中男78例，女14例，有乙型肝炎（乙肝）的患者44例（47.8%），有肝硬化的患者17例（18.5%）。67例肝內(nèi)腫瘤為單發(fā)病灶，41例有門脈癌栓（44.6%），腫瘤病灶直徑為（6.4～19.2）cm，平均為12.3 cm。根據(jù)肝功能Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，A級69例，B級23例。根據(jù)BCLC分期，B級52例、C級40例。在既往治療中，其中21例為外科切除術(shù)復(fù)發(fā)性HCC。

1.2 方法

1.2.1 分組情況回顧性分析92例大肝癌患者，按照治療方式的不同分為：①TACE聯(lián)合RFA組（Ⅰ組）：15例男性患者，先行TACE后再行RFA，年齡31～76歲，平均（51±14）歲，術(shù)前腫瘤最大徑為（12.2±2.9）cm；②TACE聯(lián)合PEI組（Ⅱ組）：29例，先行TACE后再行PEI，其中男23例，女6例，年齡19～73歲，平均（46±14）歲，術(shù)前腫瘤最大徑為（12.5±2.5）cm；③TACE、RFA聯(lián)合PEI組（Ⅲ組）：21例，先行TACE后再行RFA，后以PEI鞏固效果，其中男17例，女4例，年齡38～91歲，平均（55±11）歲，術(shù)前腫瘤最大徑為（12.8±3.2）cm；④TACE組（Ⅳ組）：27例，單純行TACE，其中男23例，女4例，年齡27～77歲，平均（55±15）歲，術(shù)前腫瘤最大徑為（11.4±3.1）cm。其中TACE一般行1～5次，RFA行2～5次，PEI行1～2次。4組一般臨床資料及腫瘤情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療前所有病例均常規(guī)進(jìn)行血液學(xué)檢查（血常規(guī)，肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、凝血檢查、乙肝等）、影像學(xué)檢查（胸部X線、腹部CT增加），術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2.2 TACE方法采用Seldinger技術(shù)于腹腔動脈或肝動脈選擇性造影，明確腫瘤位置、供血動脈、大小、數(shù)目、性質(zhì)等情況，再用微導(dǎo)管超選擇腫瘤供血動脈，然后注入化療藥物（氟尿嘧啶類、絲裂霉素類、阿霉素類、鉑類），一般以2～3種藥物聯(lián)合應(yīng)用，并用超液態(tài)碘油5～20 ml和阿霉素40～60 mg制成混懸液，經(jīng)導(dǎo)管由腫瘤供血動脈注入以栓塞瘤灶。栓塞劑劑量根據(jù)造影顯示腫瘤的大小及血管富乏程度而定。

1.2.3 RFA方法采用美國RITA1500型腫瘤RFA治療儀，發(fā)射頻率為400 kHz，功率為1～250 W。綜合患者的基本情況、病灶位置、腫瘤大小等確定射頻參數(shù)及選擇合適的路徑。因大肝癌腫瘤直徑較大，在治療過程中應(yīng)及時調(diào)整消融電極的位置多針重疊、多次疊加治療，整個消融范圍應(yīng)超過病變區(qū)0.5～1.0 cm，以保證腫瘤組織充分壞死。

1.2.4 PEI方法在超聲、X線透視或CT引導(dǎo)下用一次性穿刺細(xì)針，經(jīng)皮肝穿刺入目標(biāo)腫瘤病灶，緩慢注入碘油乙醇混合物（1∶3），根據(jù)腫瘤大小，分別注入5～30 ml，以病灶完全被浸潤為準(zhǔn)則。

1.2.5 療效評價首次TACE術(shù)后復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP、腹部CT或MRI。后每3個月復(fù)查血液指標(biāo)及腹部CT或MRI。根據(jù)腫瘤壞死及有無復(fù)發(fā)等情況，決定是否有必要再次行介入治療。由影像學(xué)檢查（CT、MRI）判定腫瘤的壞死程度。腫瘤最大直徑縮小10%為腫瘤縮小，反之則判定為未縮??；根據(jù)腹部CT或MRI平掃及增強(qiáng)，如病變區(qū)無強(qiáng)化，且造影時未見腫瘤染色，則判定為完全壞死，反之則判定為不完全壞死，腫瘤有殘留病灶。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，連續(xù)變量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)比較其分布差異，采用Kaplan-Meier計(jì)算生存時間，采用Cox回歸計(jì)算影響總生存時間（OS）的預(yù)后因素，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 92例大肝癌患者臨床基線資料

經(jīng)卡方檢驗(yàn)，4組病例的主要臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示4組病例分組均衡。

表192 例大肝癌患者的主要臨床資料（例）

2.2 4種治療方式腫瘤縮小率及腫瘤壞死率的比較

4組治療方式臨床效果比較，在腫瘤縮小率及腫瘤壞死率存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.008，P=0.026）（表2）。TACE、RFA聯(lián)合PEI組在腫瘤縮小率及腫瘤壞死率均顯著高于另3組。

2.3 4種治療方式OS比較

4組治療方式相比，OS相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00）。其中Ⅲ組的OS最長，顯示針對大肝癌患者TACE、RFA聯(lián)合PEI這種治療方式的總生存時間最長（表3，圖1）。

2.4 影響大肝癌患者OS預(yù)后的單因素及多因素分析

預(yù)后因素分析：將單因素分析得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)（門脈癌栓、術(shù)前AFP值）納入多因素分析顯示門脈癌栓及術(shù)前AFP值是影響OS的預(yù)后因素（P=0.028，P=0.031），見表4、5。

表24 組治療方式在腫瘤縮小率的比較

表34 組治療方式總生存時間比較

圖14 種治療方式OS的比較

表4 單變量分析影響大肝癌患者OS預(yù)后的因素

表5 多變量分析影響大肝癌患者OS預(yù)后的因素

3 討論

大肝癌是臨床治療的難點(diǎn)。近年來，以TACE、RFA、PEI等介入治療在大肝癌治療中備受推崇。但單純TACE治療大肝癌的壞死率較低，術(shù)后腫瘤殘余及復(fù)發(fā)率較高，且由于病灶較大，需要的化療栓塞藥物劑量較大，可能加重?fù)p壞患者肝功能，嚴(yán)重者易激發(fā)肝功能衰竭而導(dǎo)致死亡［5］。

RFA具有見效快、徹底、可重復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，但其療效與腫瘤病灶所在的位置、腫瘤血流密切相關(guān)。RFA常用于直徑≤3 cm的肝腫瘤，而對于體積較大、且靠近大血管的腫瘤受“熱沉效應(yīng)”的影響則容易致消融時熱量的散失，導(dǎo)致腫瘤殘留。因此，單純RFA治療大肝癌，術(shù)后完全壞死率低，臨床療效未得到廣泛認(rèn)同［6-8］。

PEI的療效與腫瘤組織類型、有無包膜有關(guān)。對于腫瘤病灶較大，尤其是瘤內(nèi)纖維間隔的影響，再加上乙醇彌散的不可控性和滲透能力有限，常需多次、大劑量注入，才能達(dá)到理想效果，這樣就增加了不良反應(yīng)及發(fā)生并發(fā)癥的可能性。

理論上，TACE、RFA聯(lián)合PEI這3種治療方式的聯(lián)合能夠優(yōu)勢互補(bǔ)。這是因?yàn)椋捍蟾伟┠[瘤病灶經(jīng)TACE后大部分不能完全壞死。聯(lián)合RFA可使殘留的腫瘤組織進(jìn)一步壞死，尤其對于乏血供的腫瘤組織，RFA可直接通過離子摩擦產(chǎn)熱使腫瘤細(xì)胞壞死，加強(qiáng)了TACE術(shù)后的療效。同時，先行TACE通過對阻塞肝腫瘤血管，減少了肝動脈內(nèi)血流的“熱沉效應(yīng)”，也縮短了射頻時間。但RFA也有自身的局限性，對位于血管旁及肝門部等的病灶，熱消融可能會引起穿孔。而無水乙醇的液體滲透性和彌散性，可浸潤血管旁及肝門部病變。且由于先行了TACE及RFA，瘤內(nèi)纖維間隔分解、阻抗力減低使得腫瘤內(nèi)乙醇的彌散分布更容易，因此，TACE、RFA及PEI三者聯(lián)合療效較好［9-11］。

本研究也證實(shí)了這一理論：TACE、RFA聯(lián)合PEI，與TACE聯(lián)合RFA/PEI及單獨(dú)TACE這3種治療方式相比，其腫瘤縮小率、壞死率、OS均明顯高于其他3組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［10］。

單純TACE治療并發(fā)門脈癌栓的HCC效果并不理想，而聯(lián)合RFA治療則可提高完全壞死率。已有文獻(xiàn)報(bào)道，對門脈癌栓的近心端進(jìn)行RFA，對門脈癌栓的控制率可高達(dá)70%，RFA使近心端的癌栓缺血壞死，阻止了門脈癌栓進(jìn)一步向主干及其他分支發(fā)展［12］。同時聯(lián)合PEI，無水乙醇注入門靜脈后能充分滲透至整個癌栓周邊，通過無水乙醇的作用，導(dǎo)致凝固性壞死，從而促進(jìn)癌栓的壞死。因此，針對門脈癌栓，TACE、RFA聯(lián)合PEI聯(lián)合治療方式明顯優(yōu)于其他方式，這也與文獻(xiàn)報(bào)道一致［13］。

綜上所述，采用TACE、RFA聯(lián)合PEI治療方式并沒有增加不良反應(yīng)，既可顯著提升腫瘤縮小率及壞死率，又延長患者的生存預(yù)后，大大優(yōu)于TACE聯(lián)合RFA/PEI或單純TACE這3種治療方式，是目前較為適合的聯(lián)合治療方式。

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