強(qiáng)脈沖光緩解蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼癥的機(jī)制探究

楊雁嫦，朱佩文，邵 毅

0引言

干眼癥(dry eye disease,DED)是由于淚腺分泌不足或淚液排失過多而導(dǎo)致的眼部不適或眼表組織病變的多種疾病總稱。隨著用眼頻率的增加和多種電子設(shè)備的普及，DED已成為眼科中最常見的疾病之一[1]。全世界干眼發(fā)病率約為5.5%～33.7%, 女性的發(fā)病率高于男性，且其與人的年齡呈正相關(guān)。國內(nèi)流行病學(xué)研究調(diào)查顯示, 25歲以上干眼患者為34.2%, 而45歲以上的DED患者甚至可達(dá)48.6%[2]，由于我國各地區(qū)衛(wèi)生環(huán)境分布情況不均，因此有的地方發(fā)病率可能更高。DED的發(fā)生不僅與性別和年齡有關(guān)，還可由其他因素誘發(fā)，如屈光[3]或白內(nèi)障手術(shù)[4]等。此外，手術(shù)也可能使DED癥狀加重，由于進(jìn)行了眼部手術(shù)的患者對治療效果期望較高，因此解決患者圍手術(shù)期與術(shù)后長期DED的問題十分重要。

DED最常見的類型是蒸發(fā)過強(qiáng)型，這主要是由于瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction, MGD)引起的。MGD與緊鄰眼瞼皮膚的炎性疾病密切相關(guān)，如常見的面部紅斑痤瘡[5]。近期有研究調(diào)查顯示，紅斑痤瘡患者多伴有MGD且多發(fā)DED[6]。流行病學(xué)研究顯示人群中約10%的人受到面部紅斑痤瘡的困擾，其中大于80%的患者伴隨著MGD[7]。此外，也有少數(shù)患者眼部癥狀先于皮膚紅斑痤瘡的發(fā)生[8]，這可能是因?yàn)镸GD發(fā)生前皮膚紅斑痤瘡以亞臨床形式存在。

以往MGD的治療方式主要是抗炎與物理治療，但是近些年來有關(guān)紅斑痤瘡的研究可能為MGD的治療提供了新的方案。強(qiáng)脈沖光(intense pulsed light, IPL)是治療皮膚紅斑痤瘡的主要手段之一。十多年前，Vora等[9]最先注意到用IPL治療紅斑痤瘡時患者DED有顯著改善。此后，一些研究也證實(shí)了IPL能緩解干眼[10]癥狀。近年來有研究顯示，對MGD引起的DED患者采取瞼板腺按摩與瞼板腺按摩聯(lián)合強(qiáng)脈沖光的治療措施, 經(jīng)治療后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療措施有效地提高了治療的效果[11]。但I(xiàn)PL治療DED的具體治療機(jī)制尚未明確，本文綜述IPL治療DED的可能機(jī)制，并討論其合理性。

1 IPL治療DED的可能機(jī)制

1.1異常血管血栓形成紅斑痤瘡是一種伴有皮膚血管擴(kuò)張的慢性炎癥，患者常同時患有MGD[7]。雖然其具體聯(lián)系尚未明確，但MGD患者可能因面部紅斑痤瘡的治療而受益。有學(xué)者認(rèn)為紅斑痤瘡擴(kuò)張的血管釋放了炎癥介質(zhì)，通過局部血液循環(huán)到達(dá)了眼瞼部而引起MGD[12]。

IPL治療對紅斑痤瘡效果較好，原因是由于皮膚中的血紅蛋白將吸收的IPL光能轉(zhuǎn)化為了熱量，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，異常血管痙攣收縮形成血栓最終閉塞退化，減少了炎癥介質(zhì)的來源，由此改善了MGD與DED的癥狀。IPL直接對DED的治療機(jī)制可能與上述途徑相似，而近年來的研究結(jié)果使之得到了證實(shí)[13]。

1.2加熱和液化瞼脂瞼板腺的分泌功能受溫度影響較大[13]，常溫時眼瞼溫度約為33℃。在較高溫度下，瞼板腺分泌的脂質(zhì)不易粘稠，瞼板腺分泌功能增強(qiáng)從而提高了淚膜穩(wěn)定性。MGD患者瞼板腺分泌的脂質(zhì)組成可能發(fā)生改變，主要體現(xiàn)在烴鏈構(gòu)型和脂質(zhì)間相互作用強(qiáng)度的變化，因此導(dǎo)致MGD患者對溫度的變化更敏感[14]。綜上所述，熱療是MGD及其相關(guān)DED的主要治療手段之一。

Craig等[15]曾指出IPL會導(dǎo)致皮膚溫度升高，但并不認(rèn)為這是IPL使MGD改善的主要原因。他們認(rèn)為IPL升溫時間短且不明顯(測量顯示溫度升高<1℃)，遠(yuǎn)未達(dá)到MGD熱療所需要的溫度。但我們需要注意的是，在這項(xiàng)研究中，Craig等[15]是在IPL治療結(jié)束且除去導(dǎo)電凝膠后測量的皮膚溫度，因此很難從這個測量結(jié)果推斷在IPL治療本身期間眼瞼的溫度。

眼瞼由面部動脈分支的毛細(xì)血管和小動脈滋養(yǎng)。數(shù)學(xué)建模顯示，持續(xù)30ms的單個IPL脈沖可以使大中型血管(直徑大于150μm)中心處的溫度升高到80℃～90℃，高于血栓形成所需的溫度；而在小型(直徑小于60μm)血管中，溫度僅能達(dá)到45℃～70℃[16]，這個溫度不足以引起血管的破壞，但能使眼瞼皮膚和瞼板腺的溫度提高幾度，這很有可能是瞼板腺恢復(fù)功能的原因。

1.3減少皮膚上皮細(xì)胞的更新脫落和腺體阻塞的風(fēng)險(xiǎn)皮膚紅斑痤瘡患者常伴有皮膚上皮細(xì)胞更新加快的現(xiàn)象，這類似于頭皮屑生產(chǎn)的機(jī)制，大量死亡的上皮細(xì)胞與表皮表面分離并產(chǎn)生碎屑。由于瞼板腺導(dǎo)管管壁為類型相同的上皮細(xì)胞，脫落時可能聚集，如果皮膚衛(wèi)生情況不理想，很可能會造成瞼板腺阻塞。紅斑痤瘡經(jīng)IPL治療后上皮細(xì)胞更新減慢，可以減少梗阻的幾率，從而使瞼板腺功能恢復(fù)。

1.4激活成纖維細(xì)胞并增強(qiáng)膠原合成細(xì)胞外基質(zhì)包括膠原蛋白，網(wǎng)狀纖維和彈力蛋白。隨著年齡的增長，三種纖維都有一定程度的松弛，從而影響組織的形狀和彈性。這種情況發(fā)生在眼瞼皮膚則可能導(dǎo)致瞼緣粗糙或眼瞼閉合不完全，從而導(dǎo)致脂質(zhì)分泌減少，并進(jìn)一步使淚膜穩(wěn)定性下降，淚液蒸發(fā)量增加。

光調(diào)節(jié)可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，并上調(diào)膠原纖維的合成[17]。體外研究表明，660nm脈沖光(LED)可使皮膚模型中膠原蛋白表達(dá)增強(qiáng)[18]。在另一項(xiàng)體外研究中發(fā)現(xiàn)，IPL(800～1200nm)可使皮膚成纖維細(xì)胞增殖加快，還可使膠原蛋白基因的表達(dá)增強(qiáng)[19]。

1.5根除蠕形螨蠕形螨以皮脂或瞼板腺分泌物為食，是瞼緣炎和MGD的危險(xiǎn)因素之一。在健康人皮膚上，蠕形螨數(shù)量較少；而在紅斑痤瘡患者的面部，蠕形螨和芽孢桿菌數(shù)量增多，皮脂水平降低。

蠕形螨增殖會導(dǎo)致以芽孢桿菌為代表的眼瞼細(xì)菌急劇增加[20]。芽孢桿菌可能會引發(fā)一系列的眼表炎癥反應(yīng)，其可能的機(jī)制是通過促進(jìn)組織促炎因子[包括抗微生物肽，Toll樣受體，細(xì)胞因子，趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)][21]分泌增多而引起的急性炎癥反應(yīng)，急性炎癥反應(yīng)可轉(zhuǎn)變成慢性炎癥反應(yīng)并呈持續(xù)狀態(tài)。芽孢桿菌還會釋放有毒物質(zhì)，通過改變飽和脂肪與不飽和脂肪的比例來提高其熔點(diǎn)，阻礙分泌造成MGD。 此外，皮脂或瞼脂肪的脂肪酶活性被激發(fā)后的副產(chǎn)物是油酸，可能會導(dǎo)致瞼緣角化和瞼板腺孔堵塞。所有這些都可能加劇并使瞼板腺內(nèi)的炎癥反應(yīng)遷延，形成不良循環(huán)。

蠕形螨著色的外骨骼可吸收IPL的能量。組織學(xué)分析表明，IPL治療誘發(fā)了蠕形螨凝固和壞死[22]。通過消滅蠕形螨，IPL可減少眼瞼微生物負(fù)荷，并且有可能打破炎癥的不良循環(huán)。

1.6調(diào)節(jié)促炎和抗炎分子的分泌炎癥在蒸發(fā)過強(qiáng)型DED的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。對淚膜穩(wěn)定性和滲透壓產(chǎn)生不利影響的因素可誘導(dǎo)眼損傷并引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生強(qiáng)大的免疫應(yīng)答，這可能會在眼睛表面造成進(jìn)一步的損傷，從而形成自我延續(xù)的炎癥循環(huán)。臨床研究一致地指出DED患者眼表的炎癥因子水平明顯升高[23]。這些細(xì)胞因子或趨化因子的水平通常與疼痛、淚液不穩(wěn)定性、淚液產(chǎn)生或眼表面完整性相關(guān)。

IPL有可能通過上調(diào)抗炎細(xì)胞因子或下調(diào)促炎細(xì)胞因子或結(jié)合上述兩者來干擾這種炎癥循環(huán)。有研究顯示在體外培養(yǎng)的角質(zhì)形成細(xì)胞中，IPL處理導(dǎo)致白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平增加了5倍[24]。在成纖維細(xì)胞中，IPL對分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)有雙向性：低通量為抑制作用，高通量為增強(qiáng)作用[25]。TGF-β具有的促炎和抗炎作用具體取決于環(huán)境和細(xì)胞環(huán)境。作為抗炎劑，TGF-β調(diào)節(jié)T細(xì)胞的增殖，防止它們遷移到結(jié)膜，并抑制NK細(xì)胞。還有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子IL-6含量在LED光療后受到了下調(diào)[26]。同時，IPL通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)而減少炎癥損傷。干眼炎癥級聯(lián)反應(yīng)極其復(fù)雜，目前尚不完全清楚。但是可以明確的是IPL可以減少DED患者的炎癥損傷。

1.7抑制MMPs涉及DED發(fā)病的另一類蛋白質(zhì)是MMPs。這些酶參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑，并直接或間接地受到IPL的影響。在皮膚成纖維細(xì)胞中，IPL通過下調(diào)mRNA水平降低了MMPs的濃度[27]。在角膜上皮細(xì)胞中，TNF-α和IL-1可以上調(diào)多種MMPs的表達(dá)，而IPL可以下調(diào)TNF-α的表達(dá)來間接使MMPs的表達(dá)減少。

1.8活性氧化物紅斑痤瘡引起的炎癥與由嗜中性粒細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞釋放的活性氧化物(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生相關(guān)[28]。ROS是含有氧的高反應(yīng)性分子，也被廣泛地稱為自由基。ROS包括超氧化物陰離子(O2-)和羥基自由基(OH-)，異常高水平的ROS可能導(dǎo)致氧化應(yīng)激[28]。關(guān)于可見光照射對ROS水平影響有較大爭論。線粒體和細(xì)胞膜細(xì)胞色素中可見光的吸收產(chǎn)生ROS，從而可能引起氧化應(yīng)激，但也有研究顯示應(yīng)用光導(dǎo)致了ROS水平降低[29]。研究人員已提出光對ROS水平的影響遵循雙相劑量反應(yīng)，也被稱為Arndt-Schultz曲線。

在低水平的光照射下，ROS的增加被描述為Arndt-Schultz曲線的上升部分。在這種情況下，光照會導(dǎo)致ROS水平上升，從而減少眼瞼上的細(xì)菌負(fù)荷。在較高的光照水平下，Arndt-Schultz曲線的下降部分可以描述光照射的抗氧化作用。在這部分劑量-反應(yīng)曲線中，光照會導(dǎo)致ROS水平的降低，從而減少氧化應(yīng)激和炎癥。

2展望

目前，IPL已被廣泛用于皮膚美容、治療痤瘡等多種皮膚疾病以及非消融性皮膚重塑的增生性瘢痕。淚膜中的脂質(zhì)層主要由瞼板腺分泌，當(dāng)脂質(zhì)層穩(wěn)定時, 可減少淚液蒸發(fā), 保持淚膜的穩(wěn)定性。若MGD會導(dǎo)致脂質(zhì)分泌減少，使得淚膜的穩(wěn)定性下降，淚液蒸發(fā)增加，從而導(dǎo)致DED。近年來有研究顯示，MGD患者的瞼緣分布有新生血管, IPL與皮膚接觸時可以被皮膚中的血紅蛋白和黑色素吸收,轉(zhuǎn)化為熱。異常血管內(nèi)的氧合血紅蛋白會優(yōu)先吸收IPL光能,從而使組織升溫, 當(dāng)血管溫度帶達(dá)到其的損傷閾值時, 就可破壞血管使其閉塞退化, 進(jìn)而對MGD患者的癥狀和體征進(jìn)行改善[30]。據(jù)全文所述，IPL可能通過形成眼部皮膚的異常血管血栓、加熱瞼板腺和液化瞼板腺分泌物、減少皮膚上皮細(xì)胞的更新、激活成纖維細(xì)胞并增強(qiáng)膠原合成、根除蠕形螨減少細(xì)菌負(fù)荷、調(diào)節(jié)抗炎劑和MMPs干擾炎癥周期以及降低ROS水平等途徑緩解MGD和DED的癥狀。這些因素中的任何一個都有可能是IPL治療DED的機(jī)制，但也可能包含多種因素的協(xié)同作用。隨著IPL在DED治療中的應(yīng)用越來越廣泛，各種作用機(jī)制的具體貢獻(xiàn)將得到進(jìn)一步闡明。而IPL不僅作為一種美容技術(shù)，還將作為一種醫(yī)療技術(shù)在臨床治療上大放異彩。