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    MDS發(fā)病分子機(jī)制、預(yù)后和表觀遺傳學(xué)治療進(jìn)展
    ——第12屆骨髓增生異常綜合征(MDS)國(guó)際研討會(huì)采擷

    2013-04-18 07:10:49肖志堅(jiān)
    浙江醫(yī)學(xué) 2013年22期
    關(guān)鍵詞:乙?;?/a>遺傳學(xué)表觀

    肖志堅(jiān)

    MDS發(fā)病分子機(jī)制、預(yù)后和表觀遺傳學(xué)治療進(jìn)展
    ——第12屆骨髓增生異常綜合征(MDS)國(guó)際研討會(huì)采擷

    肖志堅(jiān)

    1 MDS基因突變

    MDS是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病,其特征是血細(xì)胞減少,髓系細(xì)胞一系或多系發(fā)育異常(dysplasia),無(wú)效造血(ineffective haematopoiesis)及演變?yōu)榧毙运柘蛋籽。ˋML)的風(fēng)險(xiǎn)增高。MDS主要病理生理本質(zhì)是:(1)起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾??;(2)粒系、紅系和巨核細(xì)胞系一系或多系發(fā)育異常;(3)無(wú)效造血。臨床表現(xiàn)主要是外周血一系或多系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少及由此導(dǎo)致的癥狀和體征,疾病結(jié)局是骨髓衰竭或演變?yōu)锳ML。MDS的發(fā)生和演變是一個(gè)多步驟累及多基因的病理過(guò)程。

    通過(guò)單核苷酸多態(tài)性(SNP)微陣列技術(shù)和全基因組或外顯子組測(cè)序,發(fā)現(xiàn)了大約25~30種參與MDS發(fā)生的基因突變。在繼之前發(fā)現(xiàn)的癌基因、抑癌基因及轉(zhuǎn)錄因子編碼基因突變的基礎(chǔ)上,新近發(fā)現(xiàn)2大類基因突變,分別涉及表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)子編碼基因和剪切體復(fù)合物蛋白編碼基因(表1)。對(duì)于不同的患者,這些基因突變可以不同的組合同時(shí)存在。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)子編碼基因在MDS和AML之間存在明顯的重疊,而RNA剪切體復(fù)合物蛋白編碼基因突變?cè)贛DS更常見(jiàn)。

    TET2基因突變廣泛存在于血液系統(tǒng)惡性腫瘤中,如MDS(25%)、AML(10%)、骨髓增殖性腫瘤(MPN,10%~30%)及慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML,50%)等。TET2基因編碼蛋白可誘導(dǎo)去甲基化反應(yīng),該過(guò)程還需亞鐵離子(Fe2+)和α-酮戊二酸(α-KG)參與,后者為異檸檬酸脫氫酶(IDH)催化異檸檬酸氧化脫羧的產(chǎn)物,存在IDH1或2基因突變則可抑制TET2蛋白的功能,因此,TET2基因突變和IDH1或2基因突變往往相互排斥。研究證實(shí),TET2基因突變可能與去甲基化藥物治療有效相關(guān)。此外,一項(xiàng)大型隊(duì)列研究已證實(shí),EZH2基因突變與MDS患者預(yù)后差相關(guān)。在發(fā)現(xiàn)的SF3B1、SRSF2、U2AF1及ZRSR2等剪切體復(fù)合物蛋白編碼基因中,僅SF3B1基因突變與環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞增多性貧血密切相關(guān),是該亞型的主要致病基因,且伴該基因突變的患者預(yù)后較好。

    表1 MDS基因突變的頻率及功能

    2 修訂的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS-R)

    1997年提出MDS國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS),2005年基于世界衛(wèi)生組織(WHO)分型標(biāo)準(zhǔn)(2001)提出了WHO預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(WPSS)。近年,對(duì)這2個(gè)系統(tǒng)中細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組進(jìn)行了修訂:(1)非常好:11號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失[del(11q)],-Y;(2)好:正常,der(1;7),del(5q),del[12短臂(p)],del(20q),伴del(5q)的2種異常;(3)中等:7q-,+8,i(17q),+19,任何其他單獨(dú)異?;?個(gè)獨(dú)立的克??;(4)差:-7,inv(3)/t(3q)/del(3q),包含-7/7q-的2種異常,3種異常;(5)非常差:3種以上異常。2011年WPSS進(jìn)行了修訂,將是否紅細(xì)胞輸血依賴改為是否有嚴(yán)重貧血(男性<90g/L,女性<80g/L)。2012年提出了IPSS-R:原始細(xì)胞按≤2%、>2%~<5%、5%~10%和>10%~30%進(jìn)行劃分;染色體核型預(yù)后分組采用前述5組分法;細(xì)化了血細(xì)胞減少的分組;將年齡、一般狀況、血清鐵蛋白、乳酸脫氫酶、和β2微球蛋白等臨床和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)作為暫定預(yù)后因素。IPSS-R預(yù)后危度分組分為極低危、低危、中危、高危和極高危5組,其中位生存期分別為6.8、4.3、2.3、1.5及0.9年,發(fā)生AML轉(zhuǎn)化的中位時(shí)間分別為未達(dá)到、未達(dá)到、15.7、4.8及2.6年。

    3 表觀遺傳學(xué)治療

    主要包括DNA甲基化和組蛋白去乙?;?,前者通過(guò)甲基化修飾,可抑制基因表達(dá),后者通過(guò)組蛋白去乙酰化改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)影響DNA轉(zhuǎn)錄活性,由于DNA和(或)組蛋白的表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致與細(xì)胞分化和抑制腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的基因“沉默”,這些表觀遺傳學(xué)改變具有可逆性,即在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(如地西他濱)和去乙?;敢种苿┑淖饔孟驴砂l(fā)生逆轉(zhuǎn),表觀遺傳學(xué)治療的研究也日益受到高度重視。

    表觀遺傳學(xué)異常是MDS發(fā)生和演變的主要分子機(jī)制之一。2010年一項(xiàng)研究表明,DNA甲基化可預(yù)測(cè)MDS患者的生存和治療反應(yīng),該研究以CpG島甲基化表型(CIMP)確定具有甲基化表型的MDS患者,結(jié)果表明,CIMP的出現(xiàn)與MDS患者預(yù)后差及白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān),基線甲基化水平與地西他濱治療反應(yīng)無(wú)顯著相關(guān),甲基化水平下降的持續(xù)時(shí)間與更好的臨床療效相關(guān)。此外,研究亦表明,在中高危患者,地西他濱可顯著延長(zhǎng)MDS患者的無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期。近期發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》(Journal of Clinical Oncology)的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究評(píng)價(jià)了在低危和中危-1的MDS患者中給于小劑量地西他濱皮下注射治療的有效性。該項(xiàng)研究納入65例患者,分為2組,分別給于方案A(地西他濱20mg/m2,第1、2、3天皮下注射,每28天1療程)和方案B(地西他濱20mg/m2,第1、8、15、22天皮下注射,每28天1療程)治療。中位隨訪14.6個(gè)月。結(jié)果顯示,方案A組中67%的患者、方案B組中59%的患者擺脫紅細(xì)胞和血小板輸注依賴,約70%的患者生存期可達(dá)500天。

    (本文轉(zhuǎn)載自《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年8月1日第39卷30期總第1365期B4-B5版)

    300041 天津,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院MDS診療中心

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