圍產(chǎn)期B群鏈球菌感染及預(yù)防的研究進(jìn)展

郭主聲綜述，劉 仿審核

（1.中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 東莞 523110；2.廣東醫(yī)學(xué)院臨床微生物檢驗(yàn)學(xué)教研室，廣東 東莞 523808）

圍產(chǎn)期B群鏈球菌感染及預(yù)防的研究進(jìn)展

郭主聲1綜述，劉 仿2審核

（1.中山大學(xué)附屬東華醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 東莞 523110；2.廣東醫(yī)學(xué)院臨床微生物檢驗(yàn)學(xué)教研室，廣東 東莞 523808）

B群鏈球菌(GBS)是引發(fā)以產(chǎn)褥期膿毒癥、肺炎和腦膜炎為特征的新生兒感染的重要致病菌之一，導(dǎo)致孕婦圍產(chǎn)期易發(fā)生胎膜早破、絨毛羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎和泌尿道感染等疾病，因此采取主動(dòng)措施預(yù)防GBS感染至關(guān)重要。該文主要針對GBS的生物學(xué)特性、國內(nèi)外GBS感染的流行病學(xué)、GBS的致病性以及圍產(chǎn)期B群鏈球菌病的預(yù)防的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

B群鏈球菌；圍產(chǎn)期感染；預(yù)防

B群鏈球菌(Group B streptococcus，GBS)是引發(fā)以產(chǎn)褥期膿毒癥、肺炎和腦膜炎為特征的新生兒感染的重要致病菌之一，該細(xì)菌寄生在母親生殖道，可導(dǎo)致嬰兒體內(nèi)攜帶該菌并促進(jìn)新生兒疾病的發(fā)生；此外，孕婦B群鏈球菌感染易發(fā)生胎膜早破、絨毛羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎和泌尿道感染等疾病。20世紀(jì)70年代以來，GBS所致的婦女生殖道感染，尤其是在圍產(chǎn)期感染呈上升趨勢。90年代以來，在發(fā)達(dá)國家GBS感染是圍生兒間接死因的第一位，而發(fā)展中國家感染正在上升[1]。據(jù)報(bào)道，1992年，在美國大約有11 000個(gè)嬰兒受B群鏈球菌感染，在受感染的新生兒中，僅有1/4能夠存活，并且多伴視力和聽力失常、發(fā)育遲緩和腦麻痹等永久性損害。該文主要針對GBS的生物學(xué)特性、國內(nèi)外GBS感染的流行病學(xué)、GBS的致病性以及圍產(chǎn)期B群鏈球菌病預(yù)防的研究進(jìn)展做一綜述。

1 GBS的生物學(xué)特性

GBS為革蘭氏陽性鏈球菌，在血平板上呈β溶血性鏈球菌；鏈球菌細(xì)胞壁有C物質(zhì)和S物質(zhì)，分別為族特異性和型特異性；若根據(jù)其族特異性，鏈球菌可分為18個(gè)族，而GBS僅是其中的一族；若按其型特異性，GBS分為Ⅰa、Ⅱb、Ⅲc、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ等至少7個(gè)血清型，此外，GBS不含有S物質(zhì)的約占1%，稱為不定型。據(jù)報(bào)道，GBS表面還含有R和X蛋白抗原，但其具體的生物學(xué)意義，現(xiàn)在還不清楚。GBS可能具有抗吞噬作用及增強(qiáng)細(xì)菌對機(jī)體組織細(xì)胞的侵襲作用，這主要是由于其毒力和型特異的脂磷壁酸、莢膜多糖抗原及神經(jīng)氨酸酶等有關(guān)。在已知的7種血清型中，含神經(jīng)氨酸酶與脂磷壁酸最多的是Ⅲ型，因此其毒力最強(qiáng)[2-3]。

2 國內(nèi)外GBS感染的流行病學(xué)

研究顯示，GBS位于人體下消化道及泌尿生殖道，健康人群GBS帶菌率可達(dá)15%～35%，妊娠婦女的帶菌率為10%～30%[4]。孕婦陰道B群鏈球菌攜帶率的各地報(bào)道差異較大，美國華盛頓地區(qū)孕婦GBS帶菌率為10.8%[5]，英國地區(qū)孕婦帶菌率為14%[6]，我國北京地區(qū)孕婦帶菌率為8%～15%。與歐洲人相比，非洲婦女?dāng)y帶GBS風(fēng)險(xiǎn)較高，而亞洲婦女則略低[7]。新生兒感染GBS的發(fā)病率在不同國家和地區(qū)均有不同，近20年來，美國、英國、芬蘭等國家的GBS感染已成為新生兒感染的首位病原菌，發(fā)病率分別高達(dá)61%、28%、30%[8]。新生兒GBS感染病死率在不同國家的報(bào)道亦不同。據(jù)報(bào)道，瑞典、芬蘭新生兒GBS感染病死率分別是5.6%和13%，而英國、贊比亞和美國則高達(dá)22%、42%和33%。泰國臨床資料顯示，1996年至2001年間，GBS感染的發(fā)病率呈下降趨勢，但死亡率仍居高不下，40%的早發(fā)型患兒可因此死亡[9]。流行病學(xué)顯示：圍產(chǎn)期攜帶GBS的孕婦導(dǎo)致早發(fā)型新生兒疾病比非攜帶GBS的孕婦高25倍[4]。

20世紀(jì)90年代，國內(nèi)一些地區(qū)也對孕婦陰道B群鏈球菌攜帶率進(jìn)行了調(diào)查研究，但其攜帶率存在地區(qū)差異，上海為11.2%、濟(jì)南為9%、廈門為2.8%、北京為6.9%～8%、南寧為29.2%[10]。據(jù)報(bào)道，GBS陽性產(chǎn)婦的新生兒，其肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率分別為11.0%和8.3%，高于陰性者的9.7%和6.1%；GBS陽性的新生兒，其肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率為20.0%和10.0%，也高于陰性者的14.9%和5.0%[11]。

3 GBS感染與孕婦疾病的關(guān)系

胃腸道是GBS的天然生存場所，很可能是陰道GBS的來源。幼年女性陰道GBS定植少見，青春后期常見。10%～30%孕婦的陰道和直腸定植GBS，大多數(shù)情況下無癥狀。但2%～4%孕婦發(fā)生GBS尿路感染，亦有極少數(shù)孕婦在懷孕期間發(fā)生胎膜早破、羊膜炎、子宮內(nèi)膜炎、產(chǎn)褥感染、早產(chǎn)、敗血癥等。當(dāng)妊娠期婦女有肥胖、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、多次妊娠、低齡或高齡等危險(xiǎn)因素時(shí)，則更容易感染GBS。

3.1 GBS與胎膜早破 完整的胎膜對病原體的入侵起有效的屏障作用，但若胎膜受到感染，就往往會(huì)導(dǎo)致胎膜早破。在感染的眾多病原體中，由于GBS對絨毛膜的吸附和穿透能力最強(qiáng)，所以造成的危害也最大。寄居在宮頸、陰道、直腸和尿道等處的GBS可上行至胎膜，從而使胎膜感染，并可通過炎性細(xì)胞的吞噬作用和細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白水解酶的直接入侵，使胎膜局部張力減少，從而導(dǎo)致胎膜早破[12-14]。據(jù)Grable等[15]的研究：在60例孕周≤35周伴有胎膜早破的孕婦中，培養(yǎng)確診GBS陽性者15例，占25%，且在這些孕婦中，宮頸帶菌占53%，陰道帶菌占73%，肛周帶菌占100%，于胎膜早破后7 d內(nèi)早產(chǎn)8例，約占53%。李曉英等[16]報(bào)道，186例宮頸分泌物檢出GBS58例，占31.2%，而GBS(+)組胎膜早破的發(fā)生率為29.3%，明顯高于GBS(-)組胎膜早破的發(fā)生率11.7%。

3.2 GBS與羊膜炎 當(dāng)孕婦在產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)，由于胎膜早破等原因，導(dǎo)致病原微生物可上行入侵羊膜腔，引起羊水、胎膜(羊膜、絨毛膜和胎膜)及胎盤的感染，即羊膜腔感染[12-14]。Yancey等[17]研究發(fā)現(xiàn)，絨毛羊膜炎與GBS帶菌相關(guān)，GBS陽性是導(dǎo)致絨毛羊膜炎獨(dú)立存在的重要危險(xiǎn)因素，其危險(xiǎn)程度和女性生殖道的帶菌情況成正比。

3.3 GBS與產(chǎn)褥感染、敗血癥 產(chǎn)褥感染是指分娩時(shí)及產(chǎn)褥期生殖道受病原體感染引起局部和全身的炎性變化，是產(chǎn)婦死亡的四大原因之一。GBS是導(dǎo)致產(chǎn)婦在產(chǎn)褥期發(fā)生外源性感染的主要致病菌，這是由于其產(chǎn)生的外毒素與溶組織酶有極強(qiáng)的致病力、毒力，可致嚴(yán)重的產(chǎn)褥感染。其臨床特點(diǎn)為發(fā)熱早(平均在產(chǎn)后11 h)，體溫多超過38℃，伴有寒顫、心率加快、腹脹、納差、惡心、子宮復(fù)舊不良、宮旁或附件區(qū)疼痛，發(fā)展快者容易并發(fā)菌血癥、敗血癥[18-19]。據(jù)報(bào)道，在產(chǎn)科發(fā)熱患者血培養(yǎng)所分離的細(xì)菌中，GBS占11%～21%。在美國有20%～25%的產(chǎn)后子宮內(nèi)膜炎和產(chǎn)婦敗血癥由GBS引起(每年45 000例和3 000例)。有資料顯示，與GBS有關(guān)的子宮內(nèi)膜炎與宮旁組織炎發(fā)病率為1%，其中1/3為GBS單獨(dú)引起，2/3為GBS與其他細(xì)菌共同引起[12]。

3.4 GBS與早產(chǎn) 臨床研究證實(shí)，24～28周的早產(chǎn)兒90%以上與感染有關(guān)，而30周前的早產(chǎn)兒80%的是由于感染所致，所以細(xì)菌感染是造成孕婦早產(chǎn)的主要致病因素，而多數(shù)病原菌來源于陰道，其中GBS為主要的病原菌。目前認(rèn)為GBS感染可引起磷脂酶A、前列腺素及一些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-12的釋放，從而刺激子宮收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)[12]。另外，由于GBS感染后引起胎膜早破也是造成早產(chǎn)的原因。一般生殖道感染大多數(shù)患者不一定有臨床癥狀，實(shí)際上有相當(dāng)一部分的胎膜早破早產(chǎn)是由于臨床上察覺不到的亞臨床感染所致，而GBS感染是這種亞臨床感染的主要原因之一。

3.5 GBS與死胎 所謂死胎即指胎兒出生前在子宮內(nèi)就已經(jīng)死亡的狀況，導(dǎo)致死胎的原因有很多，現(xiàn)在主要認(rèn)為與母體的疾病、胎兒的染色體異常、胎盤因素及細(xì)菌感染有關(guān)。目前，GBS與埃希菌和解脲支原體并列為導(dǎo)致死胎的三大病原微生物[12]。據(jù)報(bào)道，在歐美發(fā)達(dá)國家，直接由細(xì)菌感染而導(dǎo)致死胎者為10%～25%，在發(fā)展中國家其比率也在逐漸增加。

3.6 GBS與妊娠糖尿病 最近Ramos等[20]報(bào)告了妊娠糖尿病婦女與GBS的關(guān)系：妊娠糖尿病婦女中GBS帶菌率為43.8%，與正常對照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中妊娠期糖尿病組GBS感染率為35.1%，妊娠合并糖尿病組為54.1%，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在妊娠合并糖尿病組中，糖尿病B級與C-R級間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明妊娠期葡萄糖不耐受是GBS感染的危險(xiǎn)因素。

4 GBS感染與新生兒疾病的關(guān)系

母體圍產(chǎn)期GBS定植是嬰兒疾病的主要危險(xiǎn)因素，分娩期時(shí)GBS易感染新生兒，引起新生兒肺炎、敗血癥和腦膜炎等常見疾病，其主要通過產(chǎn)時(shí)垂直傳播或產(chǎn)后水平傳播等感染途徑。目前多根據(jù)發(fā)病時(shí)間、致病菌型及臨床特征，將新生兒GBS感染分為早發(fā)型感染及晚發(fā)型感染兩種類型。

4.1 早發(fā)型感染 早發(fā)型可在出生時(shí)發(fā)病，尤其是早產(chǎn)兒，一般在出生后6～12 h發(fā)病，但足月兒則晚至24 h以后。早發(fā)型感染占新生兒GBS感染的80%，出生后6 h發(fā)病者占到50%。早發(fā)型感染轉(zhuǎn)播途徑主要通過母嬰垂直傳播，其臨床表現(xiàn)主要為肺炎與敗血癥；其中GBS肺炎主要累及呼吸系統(tǒng)，可發(fā)生青紫、呼吸急促、呼吸暫停、鼻扇、三凹征等嚴(yán)重的呼吸道癥狀。據(jù)國外研究資料顯示，呼吸窘迫、體溫不穩(wěn)、紫紺、低血壓及嗜睡是早發(fā)型感染最常見的臨床癥狀，在早發(fā)型感染中所占的比率分別為74%、68%、63%、42%和42%[21]。據(jù)日本臨床資料顯示，新生兒出生后馬上患病的，其發(fā)病率較高，接近50%；若與出生后6 h內(nèi)的患者合并統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率高達(dá)77.4%；出生后馬上患病的患兒死亡率也高達(dá)25.6%。早發(fā)型常見菌型為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，尤以Ⅰa為多見，如合并腦膜炎，80%為Ⅲ型[12-14]。早發(fā)型主要的高危因素有早產(chǎn)、低體重、早破膜、母親有產(chǎn)褥熱、及分娩時(shí)陰道GBS帶菌等。

4.2 晚發(fā)型感染 多見于出生后7 d～3個(gè)月足月兒，約占20%。本型感染的發(fā)生與母親垂直傳播或生后水平傳播均存在一定的相關(guān)性。主要表現(xiàn)為腦膜炎者，占60%，且主要為Ⅲ型，常呈隱匿性發(fā)病，與其他病原的腦膜炎無法鑒別。臨床癥狀最初表現(xiàn)為發(fā)熱、昏睡、嘔吐、鹵門張力大等，如伴發(fā)膿毒血癥性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、骨髓炎及蜂窩組織炎等，預(yù)后則比較差。據(jù)調(diào)查，90%的晚發(fā)型感染為Ⅲ型GBS引起的。該型受感染者多為有產(chǎn)科并發(fā)癥的早產(chǎn)兒，占30%～50%，發(fā)病率為足月兒的7倍，但其神經(jīng)系統(tǒng)留有比較嚴(yán)重的后遺癥，如腦積水、耳聾、失明、智力發(fā)育障礙、小頭畸形、肢體活動(dòng)障礙等；若伴發(fā)膿毒血癥者，其死亡率高達(dá)90%，而足月兒僅在5%以下。

5 GBS疾病的預(yù)防

美國CDC于1996年和2002年先后兩次提出預(yù)防妊娠期GBS感染的方案，并在方案實(shí)施后進(jìn)行回顧性分析。

5.1 1996年美國CDC針對妊娠期GBS感染所提出的預(yù)防方案 1996年，美國CDC提出圍產(chǎn)期GBS疾病的抗菌藥物預(yù)防指針，并為臨床提供了兩種治療方案[22]。方案1：①孕產(chǎn)婦妊娠35～37周GBS培養(yǎng)，結(jié)果陽性者；②曾產(chǎn)過GBS疾病患兒；③本次孕期內(nèi)有GBS菌尿癥；④妊娠分娩周期低于37周。對于GBS檢查結(jié)果未知的孕婦，以下情況則也使用抗菌藥物預(yù)防：①妊娠低于37周；②胎膜破裂超過18 h。方案2：①未進(jìn)行GBS篩查的高危因素孕婦；②妊娠分娩周期低于37周；③產(chǎn)時(shí)體溫超過38℃；④破膜時(shí)間超過18 h；⑤曾產(chǎn)過GBS疾病患兒；⑥本次孕期內(nèi)有GBS菌尿癥。通過對美國從1990年至1999年之間的臨床資料分析可知，1990年美國GBS發(fā)病率為1.8‰(早發(fā)型疾病為1.5‰，晚發(fā)型為3.5‰)，使用抗菌藥物后，早發(fā)型疾病的發(fā)生率下降了70%。妊娠婦女的GBS感染性疾病發(fā)病率從1993的0.29‰下降到1998年的0.23‰，下降了21%。1999年的監(jiān)督數(shù)據(jù)顯示，使用抗菌藥物預(yù)防了大約4 500例早發(fā)型疾病病例[23]。

5.2 2002年美國CDC針對妊娠期GBS感染所提出的預(yù)防方案 2002年8月，美國CDC公布了新的臨床指導(dǎo)準(zhǔn)則，建議采用普遍篩查的方法來預(yù)防圍產(chǎn)期母嬰GBS感染[12]。提出圍產(chǎn)期GBS疾病的抗菌藥物預(yù)防指針：①曾產(chǎn)過GBS疾病患兒；②本次孕期內(nèi)有GBS菌尿癥；③本次妊娠GBS檢查陽性；④GBS檢查結(jié)果未知；⑤妊娠低于37周，胎膜破裂超過18個(gè)小時(shí)；⑥圍產(chǎn)期體溫超過38°C。但是以下情況則不使用抗菌藥物預(yù)防：①羊膜未破裂時(shí)行剖宮產(chǎn)(無論母親GBS培養(yǎng)結(jié)果如何)；②本次妊娠陰道和直腸GBS篩查陰性。為了評價(jià)新方針使用后的效果，美國CDC將2003-2005年圍產(chǎn)期孕婦及新生兒GBS感染的發(fā)病率同 2000-2001年做了比較，發(fā)現(xiàn)2003-2005年間白種嬰兒早發(fā)型疾病比2000-2001年間低33%，但是黑種嬰兒早發(fā)型疾病則上升了70%。新生兒晚發(fā)型疾病的發(fā)病率和孕婦GBS感染的發(fā)病率保持不變[24]，顯示GBS感染存在種族差異。

5.3 目前針對圍產(chǎn)期GBS感染所采取的藥物預(yù)防方法 目前預(yù)防圍產(chǎn)期GBS感染的主要措施是使用抗菌藥物。青霉素是首選藥物，氨芐西林是替代藥物；對青霉素過敏婦女，當(dāng)過敏風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)，建議孕前篩查時(shí)測試GBS對克林霉素和紅霉素的敏感性，如果對這兩種藥物都敏感，任選其中之一進(jìn)行分娩期預(yù)防；對青霉素過敏婦女，若克林霉素和紅霉素耐藥或者其敏感性未知，考慮使用萬古霉素，但應(yīng)慎重使用。Persson等[25]報(bào)道，隨著針對GBS感染的抗生素廣泛的應(yīng)用于臨床，青霉素類藥物耐藥率也逐年增高，紅霉素的耐藥率達(dá)14%～20%，克林霉素耐藥率達(dá)10%～16%，四環(huán)素類耐藥率高達(dá)68%。Daley等[26]對澳大利亞地區(qū)1992-2001年期間分娩的2 938 319例新生兒進(jìn)行研究，通過產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防，新生兒GBS感染率由1993年的1.43%下降至2001年0.25%。GBS對青霉素類雖然還有很好的敏感性，但其敏感性逐漸下降，多重耐藥現(xiàn)象都比較突出。

6 目前和今后研究的重點(diǎn)

GBS是嚴(yán)重威脅母嬰安全的常見致病菌，妊娠期GBS感染會(huì)對母嬰造成不良影響。目前大部分國家都參考美國的標(biāo)準(zhǔn)對GBS感染進(jìn)行預(yù)防和治療，但是，仍存在很大的種族差異和地區(qū)差異；此外，GBS的耐藥問題也日趨嚴(yán)重。針對圍產(chǎn)期GBS感染，找出更合理的預(yù)防措施及更有效的治療方案正是今后研究的重點(diǎn)所在。

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R714.25

A

1003—6350（2013）09—1336—04

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0561

郭主聲。E-mail：gzs_2012@163.com

2012-12-03)

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