貝赫切特綜合征合并強(qiáng)直性脊柱炎4例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張曉利，王　立，鄭文潔，張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100032)

ChinJAllergyClinImmunol， 2013， 7(2)：182-187

貝赫切特綜合征(Behcet syndrome，BS；又稱白塞病，BD)是一種可累及皮膚黏膜、關(guān)節(jié)、眼等多器官及中樞神經(jīng)、心血管、呼吸和胃腸道等多個(gè)系統(tǒng)的慢性疾病。強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的代表，以骶髂關(guān)節(jié)炎為標(biāo)志，并可累及眼、胃腸道、皮膚及心血管等處。BS和AS發(fā)病均以男性居多，且發(fā)病年齡均以青壯年為主。二者均可造成關(guān)節(jié)受累，但AS主要累及中軸關(guān)節(jié)，而B(niǎo)S以外周關(guān)節(jié)炎多見(jiàn)。AS和BS共存罕見(jiàn)，國(guó)外僅有少數(shù)個(gè)案報(bào)道[1-11]，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。目前，尚不清楚這兩種疾病的關(guān)系，本文通過(guò)回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院診治的4例BS合并AS患者的臨床資料，以期提高對(duì)BS合并AS特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

對(duì)象

2009年1月至2012年8月北京協(xié)和醫(yī)院收治的4例BS合并AS患者。AS診斷符合1984年修改后紐約標(biāo)準(zhǔn)[12]，BS診斷(分類)采用1990年BS國(guó)際研究小組標(biāo)準(zhǔn)[13]。

方法

收集患者年齡和性別情況，以及皮膚黏膜、眼部、外周關(guān)節(jié)、中軸關(guān)節(jié)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)資料、人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)表型和治療等資料。

結(jié)　　果

4例BS合并AS患者的臨床特點(diǎn)

男2例，女2例，確診BS合并AS的年齡為18～55歲；其中3例為首發(fā)皮膚黏膜癥狀(口腔、外陰潰瘍、皮膚結(jié)節(jié)紅斑、眼炎等)多年，確診為BS后2～8年再診斷為AS；1例為同時(shí)診斷BS合并AS。

4例患者均有口腔、外陰潰瘍及中軸關(guān)節(jié)受累(表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱受累)，眼葡萄膜炎2例(均為前葡萄膜炎)，伴皮膚結(jié)節(jié)紅斑2例，外周關(guān)節(jié)炎受累2例(膝、踝關(guān)節(jié)炎)。

4例患者HLA-B27陽(yáng)性者3例，HLA-B51陽(yáng)性者2例，二者均陽(yáng)性者1例。3例患者予非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、局部滴眼和(或)口服激素及免疫抑制劑(沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤等)后臨床癥狀緩解；1例因激素治療后反復(fù)出現(xiàn)葡萄膜炎、口腔及外陰潰瘍、外周關(guān)節(jié)腫痛，且并發(fā)骶髂關(guān)節(jié)炎，聯(lián)用腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制劑(英夫利昔單抗)，臨床癥狀緩解(表1)。

表1　4例BS合并AS患者的臨床特點(diǎn)和治療

BS：貝赫切特綜合征；AS：強(qiáng)直性脊柱炎；HLA：人類白細(xì)胞抗原

典型病例介紹

例1，男，18歲，因反復(fù)口腔潰瘍12年，視力下降、關(guān)節(jié)腫痛3年，陰囊潰瘍4個(gè)月于2012年6月入院?；颊咦?歲起反復(fù)發(fā)生口腔潰瘍，平均每半月1次。入院前約3年，無(wú)誘因出現(xiàn)右眼視物不清，伴眼瞼疼痛、球結(jié)膜充血，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為右眼色素膜炎、前房積膿，給予抗生素及激素局部滴眼，地塞米松5 mg球后注射并加用潑尼松1 mg/(kg·d)口服，視力好轉(zhuǎn)。隨后在激素減量過(guò)程中，患者雙眼再次交替出現(xiàn)視力下降，同時(shí)出現(xiàn)反復(fù)口腔潰瘍及雙膝、踝、肩關(guān)節(jié)交替疼痛伴關(guān)節(jié)腫脹，伴發(fā)熱，體溫最高達(dá)38℃，激素加量后癥狀好轉(zhuǎn)。2012年2月出現(xiàn)陰囊潰瘍，伴間斷中下腹隱痛，無(wú)惡心、嘔吐、腹瀉，排氣正常，針刺試驗(yàn)陽(yáng)性，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為BS。予激素治療后癥狀緩解，但時(shí)有反復(fù)。入院前約4個(gè)月，患者陰囊膿腫、破潰伴發(fā)熱，最大潰瘍可達(dá)3 cm×3 cm，體溫最高達(dá)39℃，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對(duì)癥處理后陰囊破潰好轉(zhuǎn)，但仍有間斷發(fā)熱，反復(fù)視力下降、腹痛，雙膝、踝交替腫脹，偶有足跟痛。入院前約3個(gè)月，患者出現(xiàn)腰骶痛，雙髖區(qū)不適，有夜間腰骶痛，晨僵約1 h，為進(jìn)一步診治入北京協(xié)和醫(yī)院。

入院后體格檢查：右側(cè)結(jié)膜充血。雙踝腫脹、壓痛陽(yáng)性，左側(cè)跟腱附著點(diǎn)處腫脹、壓痛陽(yáng)性，右膝關(guān)節(jié)腫脹，涼髕征(cool patella sign)消失，浮臏試驗(yàn)及雙側(cè)4字試驗(yàn)陽(yáng)性。腰椎活動(dòng)度(Schober試驗(yàn))10 cm，胸廓活動(dòng)度5 cm，腰椎活動(dòng)無(wú)明顯下降。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)：血尿常規(guī)及肝腎功能基本正常，血細(xì)胞沉降率41 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白155.88 mg/L，類風(fēng)濕因子陰性，HLA-B27及HLA-B51陽(yáng)性。骶髂關(guān)節(jié)磁共振檢查：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面下可見(jiàn)片狀骨髓水腫。骶髂關(guān)節(jié)CT檢查：左髂骨關(guān)節(jié)面不規(guī)整，可見(jiàn)骨質(zhì)破壞。Bath AS功能指數(shù)(Bath AS functional index，BASFI)8.5，Bath AS疾病活動(dòng)指數(shù)(Bath AS disease activity index，BASDAI)10.6。初步診斷為BS合并AS，病情活動(dòng)。給予英夫利昔單抗3 mg/kg，0、2、6周靜脈滴注，口服潑尼松30 mg/d 并逐漸減量。2個(gè)月后復(fù)查血細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白降至正常，眼炎、關(guān)節(jié)炎緩解，門診隨訪英夫利昔單抗規(guī)律治療，潑尼松10 mg/d維持治療。

討　　論

以“Behcet syndrome”及“ankylosing spondylitis”為關(guān)鍵詞檢索PubMed；以“白塞綜合征”及“強(qiáng)直性脊柱炎”為關(guān)鍵詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，未見(jiàn)國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道。共收集國(guó)外文獻(xiàn)11篇[1-11]，BS合并AS患者14例。男10例(71.4%)，女4例(28.6%)，平均年齡為35.8歲(27～45歲)。所有患者均有皮膚黏膜受累及中軸關(guān)節(jié)受累，表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎，10例(71.4%)同時(shí)伴外周關(guān)節(jié)炎，8例(57.1%)有眼部病變，9例(64.2%)針刺試驗(yàn)陽(yáng)性。11例(78.6%)HLA-B27陽(yáng)性，7例(50.0%)HLA-B51陽(yáng)性，HLA-B27和HLA-B51同時(shí)陽(yáng)性者4例。治療主要包括NSAIDs、口服或局部滴眼激素、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶和環(huán)磷酰胺。1例患者接受NSAIDs和柳氮磺胺吡啶治療后仍反復(fù)出現(xiàn)口腔及外陰潰瘍、脊柱疼痛、晨僵，且活動(dòng)受限，換用阿達(dá)木后好轉(zhuǎn)(表2)。

BS患者關(guān)節(jié)受累并不少見(jiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道BS患者關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率達(dá)30%～55%，多表現(xiàn)為單一關(guān)節(jié)或非對(duì)稱性寡關(guān)節(jié)炎，少數(shù)可累及中軸關(guān)節(jié)。伊朗大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，6500例BS病例中37.4%有關(guān)節(jié)受累，其中關(guān)節(jié)痛17.2%，單關(guān)節(jié)炎7.6%，寡關(guān)節(jié)炎16.8%，2.0%合并中軸關(guān)節(jié)受累(多見(jiàn)于20～40歲的BS患者)[14]。但來(lái)自中國(guó)、土耳其、韓國(guó)等的大樣本臨床研究均鮮有合并脊柱關(guān)節(jié)病的報(bào)道[15-17]。所以，部分學(xué)者認(rèn)為BS與AS共存罕見(jiàn)，無(wú)明顯關(guān)聯(lián)性。迄今為止，文獻(xiàn)報(bào)道的BS合并AS病例僅14例。綜合筆者和文獻(xiàn)報(bào)道的18例BS合并AS病例，結(jié)果提示男性患者居多，男女比例為2∶1，平均年齡為36.1歲(18～55歲)。所有18例患者均有中軸關(guān)節(jié)受累，表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱關(guān)節(jié)炎，66.7%(12/18)同時(shí)伴外周關(guān)節(jié)炎。其中HLA-B27陽(yáng)性者10例，HLA-B51陽(yáng)性者5例，兩種均呈陽(yáng)性者3例。

BS和AS患者均可出現(xiàn)眼部受累，AS患者葡萄膜炎發(fā)生率為40%，通常累及前葡萄膜，呈良性過(guò)程；BS患者葡萄膜炎的發(fā)生率約50%，包括前葡萄膜和后葡萄膜，會(huì)導(dǎo)致25%的患者失明[18]。綜合筆者和文獻(xiàn)報(bào)道的18例BS合并AS病例，55.6%(10/18)有葡萄膜炎，主要表現(xiàn)為前葡萄膜炎。其中HLA-B27陽(yáng)性居多(8例)，5例HLA-B51陽(yáng)性，HLA-B27和HLA-B51均陽(yáng)性者4例。

約90%的AS患者HLA-B27陽(yáng)性，60%～80%的BS患者HLA-B51陽(yáng)性[2]。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于BS合并AS的患者，與HLA-B27的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)于HLA-B51[2,10]。本研究的18例BS合并AS的患者中，以HLA-B27陽(yáng)性多見(jiàn)，占77.8%(14/18)，50%(9/18)HLA-B51陽(yáng)性，HLA-B27和HLA-B51均陽(yáng)性者5例，占27.8%(5/18)。

BS合并AS機(jī)制尚不清楚，但二者部分臨床表現(xiàn)有相似的發(fā)病機(jī)制。外界病原體侵入可引起急性葡萄膜炎及視網(wǎng)膜炎，網(wǎng)膜受損后產(chǎn)生的自身抗原(S-Ag)中部分氨基酸序列(aa 342-355)與HLA-B51及HLA-B27的抗原序列有部分相同，成為共同抗原決定簇，這與BS和脊柱關(guān)節(jié)病患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作葡萄膜炎相關(guān)[19]。另有研究顯示，有關(guān)節(jié)受累的BS患者CD3+ T淋巴細(xì)胞被活化，分泌干擾素γ(interferon-gamma，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α和白介素-12(interleukin-12,IL-12)增加。同時(shí)，外周血和滑液中均存在T輔助細(xì)胞1(T-helper cell 1,Th1)優(yōu)勢(shì)的細(xì)胞免疫反應(yīng)。BS和AS外周關(guān)節(jié)炎患者的滑液?jiǎn)魏思?xì)胞炎性反應(yīng)和Th1/Th2型細(xì)胞因子(IL-2, IL-5, IL-10, IL-8, IL-12, IFN-γ和TNF-α無(wú)明顯差異，提示BS和AS相關(guān)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中有相同或者相似的機(jī)制[20]。

TNF-α是很多疾病炎性反應(yīng)的主要介質(zhì)。目前國(guó)內(nèi)外專家已共識(shí)，TNF-α拮抗劑可有效治療傳統(tǒng)治療無(wú)效的難治性活動(dòng)性AS，尤其是對(duì)中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎和肌腱端病患者[21-22]。BS病情活動(dòng)時(shí)，可以檢測(cè)到產(chǎn)生TNF-α的細(xì)胞明顯增加，動(dòng)物模型證明TNF-α在眼炎的發(fā)生中起關(guān)鍵作用，病情活動(dòng)的BS患者外周血和房水中可以檢測(cè)到高水平和可溶性TNF-α，提示TNF-α與BS病情活動(dòng)密切相關(guān)[23]。多項(xiàng)研究亦顯示，TNF-α拮抗劑可有效緩解經(jīng)改善病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)治療療效不佳的BS患者的臨床癥狀，包括皮膚黏膜損傷、眼炎、關(guān)節(jié)炎、胃腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等，且單抗類TNF-α抑制劑在控制眼炎方面較受體類TNF-α抑制劑(依那西普)更具優(yōu)越性[24]。本研究中，文獻(xiàn)報(bào)道的14例BS合并AS患者的治療主要包括NSAIDs、口服或局部滴眼激素、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶和環(huán)磷酰胺。土耳其醫(yī)務(wù)工作者Yildiz等[10]首次報(bào)道了1例應(yīng)用阿達(dá)木治療經(jīng)柳氮磺胺吡啶治療療效不佳的BS合并AS患者，得到臨床緩解。本研究中筆者報(bào)告的4例BS合并AS患者，主要予NSAIDs和免疫抑制劑(沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、甲氨喋呤)治療皮膚黏膜及關(guān)節(jié)癥狀，眼部受累者聯(lián)用激素局部滴眼和(或)口服。其中1例在反復(fù)局部和全身激素治療下，癥狀反復(fù)，療效不佳，應(yīng)用TNF-α抑制劑(英夫利昔單抗)治療后取得了明顯臨床癥狀緩解。

總之，BS可伴發(fā)AS并有一定特點(diǎn)，需引起臨床醫(yī)生重視。二者關(guān)聯(lián)性尚不清楚，需要在工作中進(jìn)一步總結(jié)。如患者出現(xiàn)BS中軸關(guān)節(jié)受累，應(yīng)注意是否合并AS，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，并選取兼顧二者的治療方法，以控制炎性反應(yīng)、改善預(yù)后。

表2　文獻(xiàn)報(bào)道的BS合并AS臨床特點(diǎn)和治療

NSAIDs：非甾體抗炎藥；CS：糖皮質(zhì)激素；CTX：環(huán)磷酰胺；SASP：柳氮磺胺吡啶

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