吉非替尼化療同步個體化放療治療局部晚期肺腺癌的近期療效及安全性

朱聰穎，汪惠斌，過雪丹

(1歙縣人民醫(yī)院，安徽黃山245220;2江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院)

目前，不可切除的Ⅲ期肺腺癌主要采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療同步放療進行治療，但其毒性反應(yīng)較大，部分患者難以耐受，且聯(lián)合放化療的療效似乎已達“平臺期”。近年來，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)為靶點的腫瘤治療成為研究的熱點，吉非替尼、厄洛替尼等為其代表。研究表明，厄洛替尼可在多個水平(如細胞周期阻滯、凋亡、誘導(dǎo)、加速的細胞再增殖以及DNA損傷修復(fù))增強放療的療效［1］;吉非替尼具有放療增敏作用，已在多種細胞系中得到證實［2］。由于EGFR-TKI具有全身治療作用，而放療具有局部控制腫瘤的優(yōu)勢，理論上兩者具有協(xié)同作用，有可能作為一種新的綜合治療模式，但尚無大規(guī)模的臨床試驗?；诖?，2009年11月～2012年3月，我們采用吉非替尼化療同步個體化放療治療Ⅲ期肺腺癌患者19例，并觀察其近期療效及安全性?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期選擇安徽省歙縣人民醫(yī)院和江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院收治的Ⅲa～Ⅲb期肺腺癌患者37例。入選標準:①均經(jīng)病理學(xué)和(或)細胞學(xué)及影像學(xué)證實為不能手術(shù)的Ⅲ期肺腺癌患者，按照UICC2002肺癌分期標準，包括已有同側(cè)縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯縱膈重要結(jié)構(gòu)或有對側(cè)縱膈/鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌;②存在可測量的灶;③功能狀態(tài)評分(PS)0～1分;④年齡18～70歲;⑤化療未控制、不宜化療或拒絕化療者;⑥血常規(guī):白細胞≥4 000/μL，血小板≥100 000/μL，血紅蛋白≥8 g/dL，血清AST和ALT均≤50 IU/L，血清肌酐≤1.2 mg/dL;⑦心電圖正常;⑧無間質(zhì)性肺炎病史，肺功能正常;⑨無嚴重的基礎(chǔ)疾病及其并發(fā)癥;⑩首程放療者;○11所有病理標本行EGFR檢測。根據(jù)治療方案不同分為吉非替尼化療同步個體化放療組19例(聯(lián)合治療組)和單純放療組18例。其中，聯(lián)合治療組男6例、女13例，中位年齡61.0歲，AJCC分期:Ⅲa期9例、Ⅲb期10例，Hb:＜10 g/dL 3例、10～12 g/dL 10例、＞12 g/dL 6例，PS:0分7例、1分12例，病理學(xué)檢查證實腺癌14例、細胞學(xué)證實腺癌5例，EGFR狀態(tài):野生型9例、突變型10例，組織學(xué)檢測17例、細胞學(xué)檢測2例，既往化療次數(shù):0次11例、1～3次8例;單純治療組男5例、女13例，中位年齡59.0歲，AJCC分期:Ⅲa期10例、Ⅲb期8例，Hb:＜10 g/dL 4例、10～12 g/dL 9例、＞12 g/dL 5例，PS:0分5例、1分13例，病理學(xué)檢查證實腺癌13例、細胞學(xué)證實腺癌5例，EGFR狀態(tài):野生型8例、突變型10例，組織學(xué)檢測16例、細胞學(xué)檢測2例，既往化療次數(shù):0次9例、1～3次9例。兩組臨床資料具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 單純治療組采用三維適形放射治療技術(shù)，計劃靶區(qū)(PTV)均勻地控制在95% ～107%，雙肺V20＜20%，根據(jù)患者的體質(zhì)狀況及綜合治療的模式酌情增減，最高不超過30%。脊髓劑量＜40 Gy。三維治療計劃以前后野為主要照射野，配合適當角度的斜野照射，選擇3～5個照射野，在脊髓耐受劑量范圍內(nèi)，降低肺的照射體積和照射劑量。由放射物理師最終確認并于CT模擬定位機上驗證，大體腫瘤體積(GTV)13～547 cm3、中位體積100 cm3，PTV 體積 62 ～1 007 cm3、中位體積515 cm3，GTV 劑量60～66 Gy、中位劑量64 Gy。聯(lián)合治療組在單純治療組的基礎(chǔ)上，在放射治療第1天開始口服吉非替尼250 mg，每天1次，直到腫瘤進展(PD)或出現(xiàn)嚴重的毒性作用不能耐受為止。服用時必須在進食前1 h或進食后2 h服用，并服用溫開水100 mL送服。治療過程中不能服用胃酸抑制藥物，以免影響藥物的正常吸收。服藥持續(xù)時間至少2個月。如出現(xiàn)PD、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、4度以上非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)時終止服用。所有患者每周進行胸部X線、血常規(guī)、肝功能、血生化、血氣分析檢查。

1.2.2 療效觀察及毒性評定 主要研究終點為1、2年生存率，中位生存期(MST);次要研究終點為腫瘤局部控制率、腫瘤進展時間(TTP)、無進展生存(PFS)。近期療效按1998年EORTC、NCIC提出抗腫瘤藥對實體腫瘤客觀療效評定新標準，放療結(jié)束后2月進行近期療效評定，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)、PD，總有效率(RR)為CR+PR，疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD。臨床有效率和毒性反應(yīng)評價采用NCI-CTCAE3.0。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)表示，比較采用χ2檢驗。生存分析用Kaplan-Meier法，其顯著性檢驗用Logrank檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 所有患者按計劃完成治療。聯(lián)合治療組CR 4例、PR 11例、SD 2例、PD 2例，RR為78.9%，DCR為89.4%;單純治療組CR 1例、PR 7 例、SD 3 例、PD 7 例，RR 為 44.4%，DCR為61.1%。兩組RR、DCR比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2分別為4.678、4.039，P 均 ＜0.05)。

2.2 兩組生存情況分析 聯(lián)合治療組、單純治療組1 年生存率分別為 84.2%、61.1%(P ＜0.01)，2 年生存率分別為42.1%、22.2%(P ＜0.05);MST 分別為23個月(95%CI:21.59～24.41個月)、15個月(95%CI:8.80 ～21.19個月)(P ＜0.05)。1 年局部控制率分別為82.3%、54.2%(P ＜0.01);TTP 分別為6.4個月(95%CI:5.33 ～7.60 個月)、4.2 個月(95%CI:3.22 ～5.26個月)(P ＜0.01);PFS 分別為8.9 個月(95%CI:8.33 ～9.49 個月)、6.7 個月(95%CI:4.62 ～8.77 個月)(P ＜0.05)。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)多為皮疹、納差、腹瀉、骨髓抑制、放射性食管炎、肺纖維化等，多為Ⅰ～Ⅱ級，經(jīng)對癥處理或停止治療后能緩解，無治療相關(guān)死亡。

3 討論

目前，對Ⅲ期肺腺癌的治療是一個臨床難題，單純放療效果較差，中位生存期為8～10個月，5年生存率為2.0% ～7.0%，治療失敗的主要原因為原發(fā)灶未控制或遠處轉(zhuǎn)移。

研究發(fā)現(xiàn)，EGFR的信號傳導(dǎo)能誘導(dǎo)腫瘤細胞對放療耐受，使EGFR失活能讓細胞對傳統(tǒng)放化療變得敏感［3］。其機制:①EGFR抑制劑的檢查點為G1期，而放射線為G2期，兩者聯(lián)合使用后使放射不敏感的S期腫瘤細胞的比例降低，放射較為敏感的G2/M期和G0/G1期細胞比例增加，腫瘤的整體放射敏感性提高;②通過抑制Ras介導(dǎo)的磷脂酰肌醇-3激酶、AKT通路，增加放療后腫瘤細胞的凋亡，增強腫瘤殺滅作用;③抑制細胞放療后損傷的修復(fù)，固化放射損傷;④抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)多環(huán)節(jié)的磷酸化，減少腫瘤細胞的增殖和加速再增殖，從而提高放射效應(yīng);⑤抑制新生血管的形成，減弱腫瘤細胞的侵襲能力和遠處轉(zhuǎn)移可能［4～6］。因此，理論上EGFR-TKI具有明確的放射增敏作用。

已有多項臨床試驗證實，EGFR-TKI與放射治療聯(lián)合治療非小細胞肺癌的可行性及有效性。Wang等［7］的前瞻性研究表明，吉非替尼或厄洛替尼同步放射治療Ⅲ/Ⅳ期非小細胞肺癌患者，其中位生存期為21.8個月，PFS為10.2個月，局部控制率為96%，1～3年的生存率分別為57%、45%和30%。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組RR為78.9%、DCR 為 89.4%，1、2 年生存率分別為 84.2%、42.1%，MST為23個月，TTP為 6.4個月，PFS為8.7個月，1年局部控制率分別為82.3%，均優(yōu)于單純治療。

EGFR-TKI聯(lián)合放射治療是否增加胸部的放療反應(yīng)，是影響非小細胞肺癌患者的生存及生活質(zhì)量的主要因素。文獻報道，適形或立體定向放療導(dǎo)致的急性放射性肺炎發(fā)生率為18%～46%。大規(guī)模的回顧性分析報道，Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療發(fā)生3級以上放射性肺炎為10% ～32%［8］。Ⅰ期非小細胞肺癌臨床試驗表明，EGFR-TKI同步放化療沒有增加肺的不良反應(yīng)，3級肺炎發(fā)生率為6% ～8%［9］。本研究中，聯(lián)合治療組放射性肺炎的發(fā)生率為21%(4/19)，沒有患者出現(xiàn)Ⅲ級以上放射性肺炎，與文獻報道一致;并且兩組肺纖維化、血液學(xué)毒性、腹瀉、皮疹、納差、乏力等多為輕中度，沒有發(fā)生相關(guān)性死亡。

綜上所述，吉非替尼化療同步個體化放療治療局部晚期肺腺癌安全、有效，可以作為局部晚期肺腺癌患者的治療選擇。

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