英夫利昔單抗聯(lián)合硫唑嘌呤治療克羅恩病的研究進(jìn)展

叢春玲

(北京市隆福醫(yī)院藥劑科,北京,100010)

克羅恩病(CD)是臨床常見的以反復(fù)發(fā)作為特征的慢性炎癥性胃腸道疾病,臨床表現(xiàn)形式多樣,包括腹瀉、腹痛、腸梗阻及腹部包塊等,病情程度各異,多遷延難愈。其藥物治療主要目包括:①控制急性發(fā)作;②維持緩解;③減少復(fù)發(fā)。氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素等均為其常用臨床治療藥物[1]。英夫利昔單抗作為人-鼠嵌合型IgG1單克隆抗體,能與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)特異結(jié)合,在CD 發(fā)病過程中具有重要作用,且能誘導(dǎo)緩解傳統(tǒng)藥物治療無效的CD,并長(zhǎng)期維持緩解[2]。近年來,硫唑嘌呤(AZA)已成為治療CD的一線藥物,作為非特異性免疫抑制劑,其主要通過抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成來抑制T細(xì)胞活化及基因復(fù)制。自從英夫利昔單抗首次被批準(zhǔn)用于治療CD以來,其使用已積累了10年多的經(jīng)驗(yàn),與AZA聯(lián)合應(yīng)用也已廣泛應(yīng)用于臨床,并取得了良好療效[3]。本研究主要對(duì)二藥聯(lián)合治療CD的作用機(jī)制、臨床療效及不良反應(yīng)等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 作用機(jī)制

目前關(guān)于CD的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。近年來,大量研究[4-5]表明,CD的發(fā)生可能與細(xì)胞中介免疫反應(yīng)為主的異常免疫應(yīng)答有關(guān)。來自腸壁固有層及腸上皮的巨噬細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞通過吞噬外來抗原及HLAⅡ型分子(HLA-DR,HLA-DP,HLA-DG)的輔助,對(duì)抗原進(jìn)行加工,同時(shí)釋放出白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-2,從而導(dǎo)致T、B淋巴細(xì)胞的致敏與激活,最終導(dǎo)致體液介導(dǎo)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),由于細(xì)胞介導(dǎo)具有細(xì)胞毒效應(yīng),因此致敏后的B細(xì)胞可產(chǎn)生大量IgG和IgM抗體,也可同時(shí)產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物及補(bǔ)體,最終引發(fā)炎癥與組織損傷[6]。

英夫利昔單抗治療CD主要通過以下幾種途徑:①通過結(jié)合具有可溶性及跨膜性的TNF-α來抑制其與受體的結(jié)合,從而導(dǎo)致TNF-α失去生物活性,阻斷炎癥反應(yīng)的發(fā)生;②通過激活由抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)及補(bǔ)體依賴細(xì)胞溶解產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用,導(dǎo)致T細(xì)胞與單核細(xì)胞凋亡;③通過降低粘附分子與趨化因子的水平來抑制炎性細(xì)胞向炎癥部位的移位;④下調(diào)干擾素γ、IL-1、IL-6等促炎細(xì)胞因子水平;⑤通過促凋亡蛋白基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)以改變細(xì)胞內(nèi)促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白的比例,誘導(dǎo)固有膜T細(xì)胞及單核細(xì)胞的凋亡,并使腸上皮細(xì)胞凋亡減少;⑥通過抑制TNF-α對(duì)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)分布的影響來降低腸上皮通透性,從而發(fā)揮保護(hù)腸膜屏障的作用[7-10]。

AZA作為6-巰基嘌呤(6-MP)的前體,在非酶的作用下在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)變?yōu)?-MP,從而發(fā)揮作用,這一過程通過紅細(xì)胞及其他組織中的谷胱甘肽等含巰基化合物的非酶性、親核性攻擊所致[11-12]。有研究[13-15]顯示,免疫抑制劑如AZA、6-MP、環(huán)孢素及甲氨蝶呤等對(duì)皮質(zhì)激素及柳氮磺胺吡啶治療無效的CD患者有一定療效,且對(duì)慢性活動(dòng)性患者,應(yīng)用免疫抑制劑后可以減少皮質(zhì)激素用量。

2 臨床療效

2.1 英夫利昔單抗對(duì)CD的影響

英夫利昔單抗對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無效的CD或合并瘺管者具有誘導(dǎo)緩解作用,可延長(zhǎng)其緩解期,顯著減少或完全終止對(duì)類固醇藥物的需要,并能促進(jìn)瘺管閉合,防止病情惡化,對(duì)于改善預(yù)后具有重要作用[16]。

Targan等[17]的研究表明,隨機(jī)給予108例中重度難治性CD患者英夫利昔單抗5、10、20 mg/kg的單次治療或安慰劑,并以治療后第4周作為觀察終點(diǎn)比較3個(gè)治療組患者的臨床反應(yīng)率,其分別為81%、50%和64%,顯著高于安慰組的17%,且治療組的臨床緩解率(33%)顯著高于安慰劑組(4%),提示英夫利昔單抗能明顯提高CD患者的臨床反應(yīng)及緩解率。滕忠平[18]的研究表明,觀察組 CD患者英夫利昔治療的總有效率(92%)明顯高于對(duì)照組柳氮磺胺吡啶治療(68%),且觀察組輕微不良反應(yīng)較對(duì)照組低,提示應(yīng)用英夫利昔單抗治療克羅恩病患者具有較佳的近期療效。局部注射英夫利昔單抗治療復(fù)發(fā)性CD能降低其引發(fā)的罕見副作用,減少藥物劑量,提高療效,臨床上安全可行[19]。

2.2 AZA對(duì)CD的影響

硫唑嘌呤最早用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。Brook等的研究[20]發(fā)現(xiàn),AZA有助于腸-皮膚瘺愈合,提示AZA可用于治療CD。大量對(duì)照及非對(duì)照研究[21-22]顯示AZA的療效有差異,這可能與各研究組所采用不同的治療終止點(diǎn)、藥物劑量、合并用藥和療程及患者具有不同的病情和類型有關(guān)。

Fraser等[12]回顧性分析了30年間622例接受AZA治療的炎癥性腸病(IBD)患者,結(jié)果表明所有患者平均治療期為634 d,CD和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的總緩解率(至少3個(gè)月不需類固醇治療)分別為45%和58%,且使用AZA治療6個(gè)月以上者CD和UC的緩解率升高,分別為64%和87%,提示AZA對(duì)UC的療效優(yōu)于CD,同時(shí)該研究也表明,平均紅細(xì)胞容積大、白細(xì)胞總數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低是提高緩解的主要因素。Sandborn等研究[23]發(fā)現(xiàn),在治療期為 1、3、5年時(shí),324例CD患者的保持緩解比例依次為0.95、0.69和0.55;而停藥后(服藥<2年、2～4年或>4年)其保持緩解的比例相應(yīng)為0.63、0.44和0.35,提示AZA對(duì)加快起效時(shí)間有一定幫助。此外,Peyrin-Biroulet等[24]進(jìn)行的薈萃分析顯示,在預(yù)防術(shù)后CD復(fù)發(fā)方面,AZA比安慰劑更加有效。研究表明[25-26],AZA對(duì)于維持CD緩解也有明顯作用。Prefontaine等[27]回顧性分析了8個(gè)隨機(jī)實(shí)驗(yàn),揭示了AZA和6-MP在緩解活動(dòng)性CD的效果,治療時(shí)間超過17周時(shí)效果最明確,激素保守也是有效的。Treton等[28]強(qiáng)調(diào),停用AZA與高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),假如AZA耐藥,也不應(yīng)該停止AZA。因此,AZA對(duì)于CD的治療具有重要的影響。

2.3 英夫利昔單抗聯(lián)合AZA對(duì)CD的影響

近年來,英夫利昔單抗聯(lián)用AZA對(duì)于CD的治療已廣泛應(yīng)用于臨床。2藥聯(lián)合對(duì)CD的治療具有顯著療效,其不僅能有效縮短CD患者治療時(shí)間,誘導(dǎo)緩解,促進(jìn)瘺管閉合,減少并發(fā)癥,而且能有效維持緩解,阻止病情發(fā)展。

黃頻等[6]通過比較英夫利昔單抗聯(lián)合AZA與單用AZA治療CD的療效,發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗聯(lián)合AZA的臨床有效率(91.67%)明顯優(yōu)于單用AZA(66.67%);二藥聯(lián)合的近期平均治愈時(shí)間明顯短于AZA,且抗組黏膜愈合率(25.00%)明顯高于AZA(4.17%)。此外,二藥聯(lián)合明顯降低了并發(fā)癥的發(fā)生率,提示英夫利昔單抗聯(lián)合AZA治療CD可明顯縮短治療時(shí)間,減少并發(fā)癥,能更快、更好地促進(jìn)黏膜愈合,具有良好臨床療效,且安全有效。Van等的研究[29]通過比較中斷AZA治療后與英夫利昔單抗繼續(xù)聯(lián)合AZA治療對(duì)CD患者的影響,發(fā)現(xiàn)繼續(xù)聯(lián)合AZA治療能使英夫利昔單抗谷血清濃度逐漸下降,這可能與免疫抑制劑影響英夫利昔單抗細(xì)胞膜受體Fcγ的表達(dá),并干擾其與受體Fcγ結(jié)合后對(duì)細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)系統(tǒng)的作用有關(guān)。Saito等[30]研究表明,盡管AZA與炎癥性腸病患者淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),但是英夫利昔單抗聯(lián)合AZA對(duì)傳統(tǒng)藥物治療無效CD的治療比單用英夫利昔單抗具有更好療效,且經(jīng)濟(jì)合算,此外,二藥的聯(lián)合導(dǎo)致淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加對(duì)其經(jīng)濟(jì)合理的使用并未產(chǎn)生影響。Koksal等[31]研究表明,英夫利昔單抗聯(lián)合AZA可導(dǎo)致CD患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥,在治療過程中,若患者出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)該立即停止使用該藥,癥狀有所緩解后,可繼續(xù)使用英夫利昔單抗單獨(dú)治療。Laharie等[32]發(fā)現(xiàn),在維持CD臨床誘導(dǎo)緩解方面,英夫利昔單抗或AZA比甲氨蝶呤更能促進(jìn)黏膜的愈合。也有研究[33]表明,英夫利昔單抗對(duì)于中重度激素依賴型CD患者的治療很有效,其與AZA結(jié)合使用能增加此類患者一年緩解率,并且在治療26周后能達(dá)到無類固醇緩解的最佳治療效果,而在副作用方面,二藥聯(lián)合與英夫利昔單抗或AZA的單獨(dú)應(yīng)用無差異。

3 不良反應(yīng)

近年來,英夫利昔單抗及AZA的不良反應(yīng)一直備受關(guān)注,尤其是對(duì)CD的治療。目前已發(fā)現(xiàn)關(guān)于英夫利昔單抗的不良反應(yīng)主要包括:①感染:促使炎癥性腸病(IBD)患者機(jī)會(huì)性感染危險(xiǎn)性的增加[34],但并未觀察到CD患者嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)的增加,且其累積使用量與患者瘺管相關(guān)膿腫的發(fā)生無關(guān);②免疫原性:約13%患者治療后出現(xiàn)血清英夫利昔抗體,而其產(chǎn)生會(huì)導(dǎo)致輸液反應(yīng),使治療失去應(yīng)答,并出現(xiàn)血清病樣遲發(fā)型輸液反應(yīng)[35]。出現(xiàn)抗體的患者其輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率比未出現(xiàn)者增高2～3倍,且病情易在抗體出現(xiàn)8～12周后復(fù)發(fā),停藥>16周后再次用藥會(huì)導(dǎo)致抗體產(chǎn)生率增高,然而合并使用免疫抑制劑能顯著使英夫利昔抗體產(chǎn)生減少,且對(duì)于優(yōu)化英夫利昔單抗治療及防治免疫原性具有重要作用[36];③遲發(fā)型過敏反應(yīng):在應(yīng)用英夫利昔單抗1～14 d后,個(gè)別CD患者會(huì)出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、頭痛、肌痛等血清病樣反應(yīng),考慮與血清抗英夫利昔抗體的產(chǎn)生及反復(fù)注射有關(guān);④自身抗體和藥物性狼瘡:英夫利昔單抗的長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致患者血清抗核抗體及抗雙鏈抗體滴度的增高,從而引發(fā)自身免疫反應(yīng),而狼瘡樣綜合征偶爾會(huì)發(fā)生[37]。研究[38]表明,部分應(yīng)用英夫利昔單抗治療的患者出現(xiàn)ds-DNA抗體,但未見真性狼瘡綜合征;⑤肝功能損傷:應(yīng)用英夫利昔單抗后,部分患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等不良反應(yīng),且慢性乙型肝炎感染者停藥后可能出現(xiàn)慢性乙型肝炎的再活化[39]。

有研究[40]報(bào)道,AZA治療IBD常見的不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)損害、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)感染和肝功能異常,總不良反應(yīng)發(fā)生率為43.5%,未見胰腺炎和淋巴瘤等不良反應(yīng),其中胃腸道反應(yīng)是其最常見的不良反應(yīng),一般癥狀較輕,對(duì)癥處理可緩解,少數(shù)患者不能耐受,且頭痛、頭暈、皮疹、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)發(fā)生率低,提示AZA不良反應(yīng)臨床較為常見,但程度多輕微,多數(shù)患者可耐受。骨髓抑制是AZA最重要且最具潛在致死性的不良反應(yīng)。一項(xiàng)薈萃分析[41]顯示,應(yīng)用AZA治療后,患者骨髓抑制的累積患病率為7%,嚴(yán)重骨髓抑制的患病率為1.1%,病死率為1%,發(fā)生時(shí)間為用藥12 d～27年,但在開始用藥的數(shù)月內(nèi)發(fā)生率較高。此外,應(yīng)用AZA可增加患者感染的發(fā)生率,但經(jīng)抗感染治療后,癥狀緩解。激素聯(lián)合AZA也可導(dǎo)致患者感染發(fā)生率增加[42]。

4 結(jié) 語

目前對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用英夫利昔單抗引發(fā)的不良反應(yīng)仍存在爭(zhēng)議,這可能與疾病本身的復(fù)雜程度、聯(lián)合用藥、對(duì)照組的選擇及研究對(duì)象的選擇有關(guān)。而聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可減少輸液反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、肌病及其他自身免疫性疾病等不良反應(yīng),且免疫抑制劑可促使英夫利昔的應(yīng)答持續(xù)時(shí)間得到一定延長(zhǎng)[18]。因此,英夫利昔單抗聯(lián)合AZA治療CD值得臨床推薦。本文僅對(duì)英夫利昔單抗及AZA治療CD的作用機(jī)制、臨床療效及不良反應(yīng)作了簡(jiǎn)單綜述,然而臨床上仍然有很多問題如疾病的自然病程、預(yù)后與轉(zhuǎn)歸、藥物的免疫原性等值得臨床進(jìn)一步研究與探索。

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